Общие рекомендации по выбору антипсихотика в зависимости от носительства низкофункциональных и нефункциональных вариантов/ полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков из головного мозга в кровь

Фармакогенетическое тестирование (ФГТ) — это диагностический метод для идентификации генотипов по ОНВ/полиморфизмам генов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа и/или развитием НР [12, 13]. Источником генетического материала для ФГТ является кровь и буккальный эпителий пациентов. Интерпретация результатов ФГТ является компетенцией клинического фармаколога (Приказ Минздрава РФ № 494 от 22.10.2003 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов»), который может предоставить рекомендации по подбору ЛС в целом и АП в частности, режиму дозирования, а также дать прогноз по развитию НР при приеме различных ЛС в монои политерапии. ФГТ способствует раннему (до старта фармакотерапии или на стадии титрации доз) прогнозированию межиндивидуальной вариативности фармакологического ответа на ЛС и позволяет персонализированно подойти к подбору лекарственной терапии, что позволит повысить качество и эффективность медицинской помощи пациентам с психическими расстройствами [12, 13].

В настоящее время использование ФГТ активно внедряется в клиническую психиатрическую практику в России и за рубежом [14]. Ряд инструкций к ЛС, клинических руководств и рекомендаций уже включают ФГТ в качестве метода персонализации фармакотерапии, что основано на накопленной доказательной базе эффективности подобного рода подходов.

Пациенты с психическими расстройствами особенно нуждаются в проведении ФГТ, поскольку многие используемые в клинической практике ЛС вызывают различные уровни лекарственного ответа и широкий спектр НР. Более широкое использование фармакогенетических исследований в психиатрии и наркологии особенно необходимо ввиду того, что зачастую лекарственную терапию пациентам с психическими расстройствами применяют длительно, большинство ЛС обладают узкой терапевтической широтой, большим спектром и выраженностью НР.

Полученные при проведении ФГТ данные могут позволить практикующему психиатру и наркологу прогнозировать и предупреждать развитие НР при приеме АП путем персонализированного подбора оптимальной дозы и схемы приема АП или замены АП на более эффективный и безопасный с учетом индивидуального фармакогенетического профиля пациента [13]. При этом наибольшее внимание практикующим врачам необходимо уделять пациентам с высоким генетически детерминированным риском развития АП-индуцированных НР, в частности гомозиготным носителям низкофункциональных и нефункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих ранее рассмотренные в настоящем обзоре белки-транспортеры. С этой позиции, предупредить важнее и проще, чем лечить распространенные и серьезные АП-индуцированные НР, регистрация которых требует оформления извещения в Росздравнадзор, согласно действующему Постановлению Правительства Российской Федерации от 20.08.2010 № 650, Приказу Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарегистрирован Минюстом России 31.08.2010 № 18324) и в случае фатального исхода — проведения Комиссии по изучению летальных исходов (КИЛИ) в 10-дневный срок.

Гены, кодирующие белки-транспортеры, состоят из экзонов (кодирующие участки гена) и интронов (некодирующие участки гена) [8].

С одной стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в экзонах, преимущественно ассоциированы с изменением функциональной активности белка-транспортера, приводя к ее уменьшению (риск развития НР) или повышению (риск терапевтической резистентности) [8, 19].

С другой стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в области интронов или промоторов, ассоциированы по большей мере с изменением экспрессии белка-транспортера, включая снижение (риск НР) и повышение (риск терапевтической резистентности) экспрессии белка-транспортера [8, 22].

Использование для фармакогенетического тестирования (ФГТ) только одного или двух ОНВ/полиморфизмов, расположенных только в кодирующей части гена, что возможно в результате ПЦР-диагностики или полноэкзомного секвенирования, не может дать общей картины о генетически детерминированном изменении транспорта АП через мембрану нейронов и ГЭБ [13].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что только оценка кумулятивного влияния исследуемых ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры (табл. 1), может помочь лучше понять произошедшие изменения функциональной активности этих белков-транспортеров, уровня их экспрессии в головном мозге, изменений эффлюкса АП через ГЭБ и мембрану клетки-мишени.

Поэтому для решения поставленной задачи важна и необходима разработка персонализированной стратегии выбора:

• АП;
• схемы его дозирования;
• темпов наращивания (титрации) дозы этого АП;
• возможности его комбинации с другими АП при необходимости политерапии психических расстройств или в случаях, когда необходимо дополнительное назначение ЛС другой фармакологической группы (в частности, антидепрессантов, нормотимиков и др).

Таблица 1. Низкофункциональные и нефункциональные однонуклеотидные варианты / полиморфизмы генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков