Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакогенетические маркеры терапевтической резистентности при шизофрении

Одними из самых распространенных фармакокинетических генов-кандидатов являются гены семейства цитохромов P450. Они участвуют в метаболизме 1 фазы ксенобиотиков, ЛС, а также различных эндогенных соединений.

Всего известно 18 семейств CYP450, из них наиболее активно участвуют в метаболизме ЛС CYP1, CYP2, CYP3. Семейства, в свою очередь подразделяются на 43 подсемейства (например, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6) [21]. Доля цитохрома 2D6 составляет всего 2% от всех ферментов CYP450, экспрессируемых в печени, однако он участвует в метаболизме около 20% ЛС и особенно психотропных препаратов [22]. Данный ген имеет более 100 различных аллельных вариантов [23].

Фенотипические проявление активности гена CYP2D6, полученные в результате анализов его ОНП, классифицируются на активные или экстенсивные (EM от англ. extensive metabolizers), промежуточные (IM от англ. intermediate metabolizers), медленные (PM от англ. poor metabolizers), а также сверхактивные (UM от англ. ultrarapid metabolizers) [21]. Наиболее распространенные активные метаболизаторы имеют нормальную функцию CYP2D6, медленные и сверхактивные метаболизаторы имеют низкую и высокую скорости метаболизма соответственно [21].

Было доказано, что определенные варианты гена CYP2D6 ответственны за плохую переносимость и эффективность АП [24, 25].

Индивидуальные характеристики однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) данного гена зависят от этнического происхождения. Известно, что от 3 до 10% европейцев являются носителями генотипа медленного метаболизатора по CYP2D6 [26], а 1% населения северной Европы, 10% южной Европы [27] и 29% африканских эфиопов фенотипически являются сверхактивными метаболизаторами [21]. В европейской популяции наиболее часто встречаются нулевые (неактивные) аллели ОНП CYP2D6*4 (rs3892097), соответственно это приводит к распространенности медленных метаболизаторов в данной популяции на уровне 70–90%.

Помимо данного ОНП за медленный тип метаболизма отвечают также CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2D6*17 (rs28371706 (T); rs16947 (A)), CYP2D6*41 (rs28371725) [28]. Так как ОНП данного гена активно участвуют в метаболизме ЛС, не случайно большое количество исследователей пишут о его связи с эффективностью и безопасностью психотропной терапии [24, 25]. Кроме того, в недавнем исследовании, проведенном S. Thümmler и соавт. (2018), на примере подростков с психическими нарушениями было показано, что функционально аномальные ОНП гена CYP2D6 связаны с формированием терапевтической резистентности при различных психических расстройствах [21].

На сегодняшний день существуют рекомендации по коррекции дозировок антидепрессантов и антипсихотиков   в   зависимости   от   генотипов CYP2D6 и CYP2C19 [29].

Ряд авторов продемонстрировали, что при терапии, назначенной на основании фармакогенетического тестирования, у пациентов отмечалась более высокая эффективность и безопасность [30].

На метаболизм ЛС вместе с генетическими факторами значимое влияние оказывают и экзогенные воздействия. В исследовании Mostafa et al. (2018) было показано, что у медленных метаболизаторов CYP2C19 и CYP2D6 многократно увеличивалась концентрация ЛС, метаболизирующихся этими ферментами, при совместном применении с другими препаратами или веществами, ингибирующими активность CYP2C19 и CYP2D6 [31].

Таким образом, возможно, что при определенной генетической (фармакогенетической) предрасположенности и экзогенном влиянии (в нашем случае проводимой психофармакотерапией) у части пациентов с шизофренией увеличивается риск развития терапевтической резистентности.

Для продолжения работы требуется Регистрация
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу