Фармакогенетические маркеры терапевтической резистентности при шизофрении
Одними из самых распространенных фармакокинетических генов-кандидатов являются гены семейства цитохромов P450. Они участвуют в метаболизме 1 фазы ксенобиотиков, ЛС, а также различных эндогенных соединений.
Всего известно 18 семейств CYP450, из них наиболее активно участвуют в метаболизме ЛС CYP1, CYP2, CYP3. Семейства, в свою очередь подразделяются на 43 подсемейства (например, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6) [21]. Доля цитохрома 2D6 составляет всего 2% от всех ферментов CYP450, экспрессируемых в печени, однако он участвует в метаболизме около 20% ЛС и особенно психотропных препаратов [22]. Данный ген имеет более 100 различных аллельных вариантов [23].
Фенотипические проявление активности гена CYP2D6, полученные в результате анализов его ОНП, классифицируются на активные или экстенсивные (EM от англ. extensive metabolizers), промежуточные (IM от англ. intermediate metabolizers), медленные (PM от англ. poor metabolizers), а также сверхактивные (UM от англ. ultrarapid metabolizers) [21]. Наиболее распространенные активные метаболизаторы имеют нормальную функцию CYP2D6, медленные и сверхактивные метаболизаторы имеют низкую и высокую скорости метаболизма соответственно [21].
Было доказано, что определенные варианты гена CYP2D6 ответственны за плохую переносимость и эффективность АП [24, 25].
Индивидуальные характеристики однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) данного гена зависят от этнического происхождения. Известно, что от 3 до 10% европейцев являются носителями генотипа медленного метаболизатора по CYP2D6 [26], а 1% населения северной Европы, 10% южной Европы [27] и 29% африканских эфиопов фенотипически являются сверхактивными метаболизаторами [21]. В европейской популяции наиболее часто встречаются нулевые (неактивные) аллели ОНП CYP2D6*4 (rs3892097), соответственно это приводит к распространенности медленных метаболизаторов в данной популяции на уровне 70–90%.
Помимо данного ОНП за медленный тип метаболизма отвечают также CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2D6*17 (rs28371706 (T); rs16947 (A)), CYP2D6*41 (rs28371725) [28]. Так как ОНП данного гена активно участвуют в метаболизме ЛС, не случайно большое количество исследователей пишут о его связи с эффективностью и безопасностью психотропной терапии [24, 25]. Кроме того, в недавнем исследовании, проведенном S. Thümmler и соавт. (2018), на примере подростков с психическими нарушениями было показано, что функционально аномальные ОНП гена CYP2D6 связаны с формированием терапевтической резистентности при различных психических расстройствах [21].
На сегодняшний день существуют рекомендации по коррекции дозировок антидепрессантов и антипсихотиков в зависимости от генотипов CYP2D6 и CYP2C19 [29].
Ряд авторов продемонстрировали, что при терапии, назначенной на основании фармакогенетического тестирования, у пациентов отмечалась более высокая эффективность и безопасность [30].
На метаболизм ЛС вместе с генетическими факторами значимое влияние оказывают и экзогенные воздействия. В исследовании Mostafa et al. (2018) было показано, что у медленных метаболизаторов CYP2C19 и CYP2D6 многократно увеличивалась концентрация ЛС, метаболизирующихся этими ферментами, при совместном применении с другими препаратами или веществами, ингибирующими активность CYP2C19 и CYP2D6 [31].
Таким образом, возможно, что при определенной генетической (фармакогенетической) предрасположенности и экзогенном влиянии (в нашем случае проводимой психофармакотерапией) у части пациентов с шизофренией увеличивается риск развития терапевтической резистентности.