Патофизиологические механизмы взаимосвязи шизофрении и депрессии
Имеющиеся у современных исследователей данные говорят о нескольких пересечениях патофизиологических оснований шизофрении и депрессии.
Воспаление. Одним из наиболее значимых механизмов взаимосвязи между депрессивной симптоматикой и расстройствами психотического спектра может являться воспалительный процесс (Бутома Б. Г., Мазо Г. Э., Дубинина Е. Е. и соавт., 2016; Gohar S. M., Dieset I., Steen N. E. et al., 2018). И при депрессии, и при шизофрении у пациентов отмечается повышение показателей провоспалительных цитокинов (Gohar S. M., Dieset I., Steen N. E. et al., 2018). По данным сравнительных исследований было установлено, что у больных шизофренией уровни IL-18 превышали таковые при депрессии, а показатели ряда других цитокинов (IL-6 и sIL-2R) и фактора некроза опухолей (TNF) выражено не отличались в обеих группах, но были значительно выше, чем у здорового контроля (Al-Hakeim H. K., Al-Rammahi D. A., Al-Dujaili A. H., 2015). То есть можно предполагать наличие выраженного воспалительного ответа при отсутствии четкого воспалительного очага и при депрессии и при шизофрении. При этом средние показатели С-реактивного белка (СРБ) у пациентов обеих групп не превышали нормативных. Авторы исследования предполагают, что это может быть связано с дисфункцией противовоспалительных систем центральной нервной системы (ЦНС), которая в свою очередь ведет к нарушениям нейромедиаторной передачи, дисбалансу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) и вегетативной нервной системы. Также авторами отмечено, что более высокие показатели IL-6 и TNF у пациентов с шизофренией были сопряжены с худшим ответом на терапию.
Аутоиммунные механизмы. Данные исследований показали, что депрессия часто сопряжена с аутоиммунными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, диабет и др.) (Maes M., Kubera M., Obuchowiczwa E. et al., 2011b). При этом активация оксидативного и нитрозативного стрессовых путей способна приводить к изменению химической структуры эндогенных молекул и продукции высокоиммуногенных неопептидов (Ohmori H., Kanayama N., 2005). В подобных случаях возможно формирование аутоиммунных реакций на серотонин и липопротеины клеточных мембран с развитием нейродегенеративных изменений в ЦНС (Maes M., Mihaylova I., Kubera M. et al., 2011d). Подобные повреждения нервной системы в настоящее время рассматриваются как один из возможных механизмов в патогенезе как депрессии, так и шизофрении (Anderson G., Maes M., Berk M., 2013). Имеются данные, что наличие аутоиммунных заболеваний существенно повышает риск развития шизофрении (Benros M. E., Nielsen P. R., Nordentoft M. et al., 2011). При этом у пациентов с шизофренией были обнаружены аутоантитела к ряду нейрональных структур. Антитела к мускариновому-M1-ацетилхолиновому рецептору у таких больных вели к повышению показателей простагландинов, металлопротеиназ и уровня оксида азота (NO) (Ganzinelli S., Borda E., Sterin-Borda L., 2010). И при шизофрении, и при депрессии отмечается повышение показателей отношения кинуренин/триптофан, что указывает на повышенную активацию триптофанового катаболитного пути (TRYCAT) при обоих заболеваниях (Anderson G., Maes M., Berk M., 2013). Основные энзимы TRYCAT активируются IFNγ, IL-1β, TNFα, IL-18 и кортизолом и выражено снижают концентрацию триптофана, что ведет к нарушениям показателей серотонина, ацетилсеротонина и мелатонина (Anderson G., Maes M., Berk M., 2013). Таким образом, индукция TRYCAT провоспалительными цитокинами и кортизолом объединяет воспалительный процесс и стрессовый ответ с нарушениями серотониновой регуляции.
Нарушение глутаматной системы. Помимо исследований в области дофаминовой и серотониновой трансмиссий растет также количество данных о роли глутамата как связующего звена между шизофренией и депрессией. Так антагонисты глутаматовых рецепторов кетамин и фенциклидин способны провоцировать шизофреноподобные психозы у здоровых индивидов (Javitt D. C., 2010). Участие нарушений метаболизма глутамата в формировании шизофрении также было подкреплено данными генетических, нейровизуализационных исследований (Merritt K., McGuire P., Egerton A., 2013). Шизофреноподобное поведение было отмечено при гипофункции глутаматных рецепторов и на животных моделях (Umemori J., Takao K., Koshimizu H. et al., 2013). В то же время кетамин обладает выраженным антидепрессивным эффектом, что указывает на наличие связи нарушений функции глутаматных путей и с депрессивной симптоматикой (Duman R. S., Li N., Liu R. J. et al., 2012).
Гормональные факторы. Еще одним важным моментом в оценке этиопатогенетической взаимосвязи шизофрении и депрессии становится установление роли гормональных факторов. Так у db/db мышей с дефицитом лептина, которые используются для моделирования диабета, ожирения и дислипидемии, в цереброспинальной жидкости были обнаружены изменения пептидного профиля (пептида YY, воспалительных белков и молекул регуляции гомеостаза Ca), схожие с таковыми при шизофрении и депрессии (Li X. L., Aou S., Oomura Y. et al., 2002). Система нейропептида Y является одним из значимых элементов развития депрессии и принимает участие в регуляции ответа на стресс, пищевом поведении и аффективных реакциях (Stadlbauer U., Langhans W., Meyer U., 2013). В то же время рецептор Y2 тесно связан с дофаминовой передачей, а post-mortem исследования коры головного мозга у больных шизофренией выявляли снижение показателей нейропептида Y (Kuromitsu J., Yokoi A., Kawai T. et al., 2001). Интраперитонеальное введение мышам пептида YY вело к формированию социальной изоляции и нарушениям пространственного обучения, которые корректировались приемом галоперидола (Stadlbauer U., Langhans W., Meyer U., 2013).