МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ СД 2 В КОНТЕКСТЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

Помимо инсулина, на сегодняшний день в РФ зарегистрировано 8 классов неинсулиновых противодиабетических препаратов. Это средства не только с разным механизмом действия, но и с разным профилем сердечно-сосудистых эффектов (нейтральным, позитивным или негативным):

1. Бигуаниды: метформин;
2. Тиазолидиндионы/глитазоны: пиоглитазон, росиглитазон;
3. Ингибиторы α-глюкозидаз: акарбоза;
4. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ): гликлазид МВ, глибенкламид, глимепирид, гликвидон, глипизид;
5. Глиниды (меглитиниды): репаглинид, натеглинид;
6. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) (глиптины): ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин;
7. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1): эксенатид, лираглутид, дулаглутид, ликсисенатид;
8. Селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) (глифлозины): эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин.

Сердечно-сосудистые эффекты в настоящее время являются важным фактором, определяющим возможности и позиции препарата в индивидуальной терапии СД 2. Оценке сердечно-сосудистой безопасности гипогликемических средств посвящено большое число исследований. Для персонализированного выбора целей терапии в настоящее время используют алгоритм, в котором уровень целевого HbA1c устанавливается в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии [20]. К примеру, назначение препаратов инсулина, сульфонилмочевины (стимуляторов секреции инсулина), увеличивает риск возникновения гипогликемии, особенно среди пожилых пациентов, у которых они возникают тем чаще, чем ближе уровень гликемии к целевым цифрам.

Метформин в настоящее время рекомендован в качестве стартовой терапии СД 2 при отсутствии специфических противопоказаний. Его антигипергликемический эффект достигается за счет специфичного ингибирования комплекса-1 дыхательной цепи митохондрий, основной плейотропный эффект – активация АМФ-активируемой протеинкиназы [79]. Препарат можно комбинировать с любыми другими гипогликемическими средствами [80]. Метформин снижает уровень HbA1c так же эффективно, как ПСМ, но без риска гипогликемии [81]. Препарат оказывает антигипергликемическое действие у пациентов как с нормальной, так и с избыточной массой тела или ожирением [80]. Метформин положительно влияет на целый ряд факторов риска ССЗ, включая липидный спектр, массу тела, АД, обладает кардио-, нефро-, гепатопротективными, противоопухолевыми свойствами, механизмы которых не до конца изучены [82].

В исследовании UKPDS, включавшем 5102 пациента с СД 2, наблюдавшихся в течение 10 лет, были впервые показаны плейотропные сердечно-сосудистые эффекты метформина, применение которого позволило существенно снизить частоту ССО (в том числе ИМ – на 39%, инсульта – на 41%, всех осложнений, связанных с СД, – на 32%) и смертности у пациентов с СД 2 (смертности, сопряженной с СД, – на 42 %, от всех причин – на 36%) [83]. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе больных, получавших метформин, было продемонстрировано его благоприятное влияние на сердечно-сосудистые исходы: отмечено снижение риска ИМ на 33%, общей смертности от всех причин – на 27% [84].

Результаты исследования PRESTO указывают на снижение у больных СД 2 на фоне терапии метформином относительного риска общего числа ССО на 20%, общей смертности – на 60%, ИМ – на 70%, реваскуляризации – на 20% [85]. Метформин также продемонстрировал протективные возможности в плане предотвращения инсульта (ОШ 0,54; ДИ 0,31–0,95) и в меньшей мере инфаркта (ОШ 0,77; ДИ 0,44–1,33) у пациентов с СД 2, находящихся на инсулинотерапии [86]. Кроме того, препарат показал способность достоверно снижать риск развития фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 [87, 88]. Снижение риска СС смертности при терапии метформином превышает аналогичные показатели любых других антидиабетических средств и плацебо [89]. Результаты наиболее крупного метаанализа клинических исследований (2016) подтвердили позицию метформина в качестве препарата первого выбора при СД 2 на основе сочетания таких критериев, как доступность, высокая безопасность, хорошая переносимость, эффективность, нейтральное влияние на массу тела, низкий риск гипогликемий и благоприятный сердечно-сосудистый профиль [90]. Накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о безопасности использования метформина при лечении пациентов с СД 2 и ХСН I и II по NYHA. В исследовании, включавшем 8404 пациента с впервые выявленным СД 2 и впервые диагностированной ХСН, было показано, что использование метформина ассоциировалось с более низким риском смертности среди лиц, ранее не получавших противодиабетической терапии [91]. В другом исследовании, включавшем более 12 тыс. пациентов с СД 2, в течение 5 лет получавших метформин, ПСМ и их комбинацию, было показано, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии ассоциируется с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД 2 по сравнению с ПСМ [92]. Таким образом, метформин безопасен для пациентов с СН и сниженной ФВ ЛЖ и является у этой категории больных препаратом выбора. При этом у лиц с ИБС и стабильным течением ХСН метформин может быть использован только при условии сохраненной функции почек и печени. У пациентов с ХБП перед началом терапии метформином необходимо произвести расчет СКФ (по формуле MDRD или CKD-EPI), допустимый нижний порог – 45 мл/мин/1,73 м². При значениях СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м² начинать терапию метформином не рекомендуется, препарат следует отменить на период проведения рентгенконтрастного исследования, сроком на 48 ч. [93]. При СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² применение метформина противопоказано. У лиц с СД 2, получающих метформин при снижении СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², терапию данным препаратом следует отменить, а при снижении СКФ < 45 мл/мин/1,73 м² необходимо оценить преимущества и риск продолжения лечения метформином [94].