Снижение чувствительности клеток к инсулину (инсулинорезистентность), возникающее у пациентов с СД 2, сопряжено с нарушениями липидного профиля, в том числе с выраженным повышением уровня липидов в крови после приема пищи (алиментарная гиперлипидемия) [24, 25]. Характерной для СД 2 является так называемая «атерогенная триада»:
- Высокий уровень ТГ;
- Низкий уровень ХС ЛВП;
- Наличие мелких и более плотных частиц ЛНП.
Эти нарушения липидного профиля являются довольно устойчивыми. На фоне изменения образа жизни и антигипергликемической терапии снижение уровня глюкозы сопровождается улучшением показателей ОХС и ХС ЛНП, но при этом, по разным данным, у 40–65% больных уровень ТГ будет сохраняться повышенным (> 2,3 ммоль/л) на фоне сниженного уровня ХС ЛВП (< 1 ммоль/л) [26, 27]. При этом важно отметить, что низкая концентрация ХС ЛВП является фактором резидуального риска – даже при достижении целевых уровней ХС ЛНП риск ССО у пациентов с ХС ЛВП < 1.0 ммоль/л остается на 64% выше, чем у пациентов с ХС ЛВП ≥ 1,4 ммоль/л [28].
Развитие «атерогенной триады» при СД 2 происходит следующим образом. В норме после еды концентрация инсулина в крови достаточно высока для подавления эндогенной продукции ЛОНП и липолиза из жировой ткани за счет подавления активности гормон-чувствительной липазы. Антилиполитическое действие инсулина способствует сохранению ТГ в жировой ткани и препятствует повышению концентрации СЖК в крови. Инсулинорезистентность приводит к каскаду протекающих параллельно патологических процессов, интенсивность которых к тому же возрастает после приема пищи:
- из тонкого кишечника в кровь поступает повышенное количество хиломикронов, содержащих аполипопротеид апоB48;
- из-за недостаточного ингибирования липаз вследствие повышенного высвобождения СЖК из жировой ткани и снижения их потребления мышцами повышается концентрация СЖК в крови [29];
- при поступлении в печень избыток СЖК превращается в ТГ с последующим усиленным образованием ЛОНП и других частиц, содержащих апоB100;
- при СД 2 активность липопротеидлипазы (ЛПЛ), отвечающей за расщепление богатых ТГ (ТГ-ЛП) хиломикронов и ЛОНП, снижена, что приводит к неполному расщеплению ТГ-ЛП с образованием ЖК и мелких плотных атерогенных ремнантов ЛП [30];
- обмен ТГ на эфиры ХС между различными ЛП осуществляется посредством белка – переносчика эфиров ХС (CETP). В условиях снижения активности ЛПЛ время циркуляции в крови ЛП, насыщенных ТГ, возрастает, и равновесие обмена между ТГ и эфирами ХС нарушается в сторону большего насыщения ТГ как ЛНП, так и ЛВП [31];
- ЛВП, насыщенные ТГ, подвергаются ускоренному гидролизу печеночной липазой (ПЛ), в результате чего они становятся более мелкими и плотными (подклассы 3b, 3c), с меньшей протективной способностью и быстрым катаболизмом. В норме поддержание концентрации ЛВП в крови осуществляется путем их клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией эпителиальными клетками проксимальной части канальцев за счет комплекса кубилин-мегалин, распознающего апоА1 и осуществляющего эндоцитоз [32]. Однако диабетическая нефропатия при СД 2 обуславливает ухудшение фильтрационной функции почек, вследствие чего в канальцы попадает большее число ЛВП, прошедшее фильтрационный барьер из-за их меньшего размера. При этом уровень реабсорбции ЛВП также снижается, что обусловлено уменьшением экспрессии компонентов эндоцитарного аппарата канальцев [33]. В результате у больных СД 2 происходит повышенное выведение ЛВП с мочой, что сопровождается снижением их содержания в крови [34];
- ЛНП, насыщенные ТГ, также поступают в печень, где ТГ гидролизуются печеночной липазой (ПЛ), что приводит к образованию мелких плотных ЛНП-частиц. Поскольку такие ЛНП обеднены эфирами ХС, то уровень ХС ЛНП у больных диабетом может оказаться в пределах нормы даже при фактическом увеличении их количества и росте уровня апоВ. Кроме того, эти ЛНП значительно более атерогенны, что связано с их малыми размерами, позволяющими им легче проникать в сосудистую стенку через слой эндотелия. Повышенной проницаемости ЛНП в сосудистую стенку способствует также гипергликемия, поскольку гликозилированные ЛПНП плохо распознаются рецепторами печени (Р-ЛНП) и медленнее выводятся из кровотока. Помимо этого, мелкие плотные ЛНП характеризуются повышенной окисляемостью (окЛНП), что усугубляется в условиях окислительного стресса, характерного для СД 2 [35];
- в интиме сосуда окЛНП приобретает способность связываться со скавенджер-рецепторами на поверхности макрофагов, которые в результате обогащения ХС превращаются в пенистые клетки. Также окЛНП усиливают процесс апоптоза гладкомышечных клеток (ГМК), уменьшая их содержание в составе атеросклеротической бляшки [36] (рис. 1, см. вкладку).
Таким образом, при СД 2 создаются условия для быстрого формирования особого типа атеросклеротических бляшек со сниженным содержанием ГМК, повышенным содержанием пенистых клеток и Т-лимфоцитов, большим эксцентрически расположенным липидным ядром под тонкой рыхлой фиброзной оболочкой. Разрывы таких нестабильных бляшек у больных СД 2 встречаются значительно чаще, чем у лиц без диабета. Этим объясняется развитие при СД 2 ранних и тяжелых осложнений ИБС даже при отсутствии значимых стенозов коронарных артерий.
Механизмы атерогенеза при СД не полностью объясняются наличием диабетической дислипидемии. Наиболее важными нелипидными факторами развития атеросклероза при СД являются:
- окислительный стресс вследствие гиперпродукции реактивных форм кислорода;
- усиление синтеза супероксид-аниона в результате глюкозозависимой активации протеинкиназ C митохондрий;
- накопление в стенках сосуда конечных гликозилированных продуктов обмена;
- повышенное образование эндотелина в условиях гиперинсулинемии;
- апоптоз гладкомышечных клеток в стенке сосуда.
Совокупное воздействие указанных факторов приводит к диффузной генерализованной дисфункции сосудистого эндотелия, адгезии циркулирующих моноцитов к эндотелию и повышенной склонности к тромбообразованию [37, 38].