Агонисты PPAR-γ и ось адипонектина. PPAR-γ является важным регулятором функции адипоцитов, оказывающим разнообразное влияние на метаболизм глюкозы и липидов всего организма. Активация PPAR-γ в различных тканях, таких, как печень и скелетные мышцы, снижает ИР. Доказано, что утрата ПВЖТ при делеции PPAR-γ в гладкомышечных клетках или в BAT ухудшает внутрисосудистую терморегуляцию и усиливает атеросклероз, что указывает на PPAR-γ как на ключевой посредник между ПВЖТ и атеросклерозом. Тиазолидиндионы (ТЗД), включая росиглитазон и пиоглитазон, относятся к классу антидиабетических препаратов, которые обладают также антиатерогенным и противовоспалительным действием. Что еще более важно, пиоглитазон может оказывать новое воздействие на всю сосудистую стенку, способствуя стабильности прогрессирующих атеросклеротических АСБ. Однако следует отметить, что применение ТЗД связано с риском задержки жидкости, что может усугубить сердечную недостаточность. Это подчеркивает необходимость лучшего понимания тканеспецифических эффектов PPAR-γ, чтобы более эффективно воздействовать на его сигнализацию.
На сегодняшний день адипонектин является одним из наиболее изученных адипокинов, представляя известную мишень для PPAR-γ. Недавно группа исследователей использовала ТЗД для стимуляции адипогенеза в клетках-предшественниках из грудной и брюшной аорты. Они обнаружили, что клетки аорты принимают морфологию адипоцитов, экспрессируют маркеры адипоцитов и секретируют адипонектин, тем самым предполагая, что ТЗД могут не только способствовать периваскулярному адипогенезу, но и стимулировать секрецию из ПВЖТ. Многочисленные данные выявили множество противовоспалительных, инсулин-сенсибилизирующих и антиоксидантных функций адипонектина. Действительно, адипонектин, синтезированный в ПВЖТ, непосредственно связан с функцией эндотелия, где он подавляет образование ROS и снижает экспрессию молекул адгезии. Кроме того, адипонектин задерживает развитие атеросклероза, усугубляя аутофагию макрофагов. В дополнение, адипонектин стимулирует поляризацию макрофагов М2, подавляя воспалительную инфильтрацию и снижая содержание липидов в жировой ткани. Показано, что фармацевтический адипонектин, который нацелен на его рецептор, и агонист рецептора адипонектина для перорального приема улучшают чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у мышей, тем самым предполагая, что, хотя сигнализация адипонектина может быть полезной in vivo, однако его клиническую значимость при сосудистых заболеваниях еще предстоит оценить.
Агонисты/аналоги рецепторов GLP-1 и ингибиторы DPP-4. Агонисты/аналоги рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) являются антидиабетическими препаратами, которые также оказывают благоприятное воздействие на сосудистые заболевания. Известно, что жировая ткань секретирует небольшие количества GLP-1, который уменьшает накопление липидов, увеличивает экспрессию адипонектина и способствует поляризации макрофагов М2. Специфическое влияние этих факторов на ПВЖТ, и могут ли они быть вовлечены в паракринное перекрестное взаимодействие между ПВЖТ и сосудистой стенкой все еще остаются под вопросом. DPP-4 ферментативным способом изменяют GLP-1, способствуя его разрушению и снижая его биодоступность. Разумно предположить, что влияние ингибиторов DPP4 на жировую ткань и ССЗ будет вытекать из сопутствующего потенцирования действия GLP-1. Однако недавно полученные данные показывают, что влияние DPP-4 на жировую ткань и сосудистую систему выходит за рамки GLP-1. DPP-4 способна регулировать эндотелиальные клетки-предшественники, метаболические пути воспаления и реакцию на ишемию. Следовательно, антиатерогенное действие ингибиторов DPP-4 зависит как от GLP-1, так и от других факторов. Показано, что тенелиглиптин, ингибитор DPP-4, тормозил атерогенез, изменяя воспалительный фенотип ПВЖТ. Таким образом, блокирование DPP4 может быть решающим регулятором перекрестных связей между ПВЖТ и сосудистой стенкой.
Многочисленные исследования показали положительные эффекты агонистов GLP- 1 при атеросклерозе на экспериментальных моделях. Так, лечение лираглутидом крыс с диабетом приводило к уменьшению образования атеросклеротических повреждений и утолщения комплекса интима-медиа за счет снижения секреции макрофагами микровезикул, вызванных ER-стрессом. Сверхэкспрессия GLP1 у грызунов с диабетом снижает утолщение интимы-медиа, гладкомышечных клеток и миграцию моноцитов, а также воспалительние в сосудистой стенке.
У мышей Apoe – / – лираглутид подавлял экспрессию ацил-кофермента А холестерина ацилтрансферазы 1 ( Acat 1), образование пенистых клеток, снижал выраженность атеросклероза и подавлял его раннее прогрессирование. Введение лираглутида также улучшило сердечную функцию за счет снижения сердечного фиброза, гипертрофии и некроза за счет улучшения экспрессии эндотелиальной NOS и реакции на стресс-стресс у мышей на высокожировой диете. В другом исследовании лечение лираглутидом и семаглутидом уменьшало развитие СС-повреждений у нокаутных мышей с дефицитом апое – / – и ЛПНП ( Ldlr – / – ), получавших «западную» диету, вследствие значительных изменений маркеров воспаления в ткани аорты.
Положительное влияние GLP-1 агониста (лираглутид) на сердечно-сосудистые события и на такие факторы риска как ожирение и АД у больных с СД 2т продемонстрировано в исследовании LEADER - двойном слепом рандомизированном исследовании с включением 9340 больных СД 2 т высокого СС-риска, получавших лираглутид 1.8 мг/сут или плацебо, время наблюдения которых в среднем составило 3.8 лет.
В группе лираглутида отмечены более низкие показатели сердечно-сосудистых событий и смерти от любой причины, а также сниженный риск развития MACE, определяемой как совокупность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инсульта и нефатального ИМ. Анализ также показал снижение массы тела и САД, а также частоту микрососудистых осложнений со стороны сетчатки и почек. При субанализе исследования LEADER, в котором учитывались только пациенты с СД2 с СС-заболеваниями атеросклеротического генеза, лираглутид также снижал частоту сердечно-сосудистых событий. В другом клиническом исследовании лечение лираглутидом больных СД2 приводило к более низкой скорости развития и прогрессирования диабетической болезни почек, чем в группе плацебо.
Другой аналог человеческого GLP-1 семаглутид, вводимый один раз в неделю в одной из доз (0,5 мг или 1,0 мг) в течение 104 недель в исследовании SUSTAIN-6), снижал частоту сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, а также инсульта у пациентов с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском. Как и в случае с с лираглутидом, на фоне лечения снижалась выраженность ожирения и САД, хотя средняя частота сердечных сокращений несколько увеличилась. Пероральный прием семаглутида один раз в сутки в исследовании PIONEER 6 не изменил профиль сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском, но снизил параметры САД и ХС ЛПНП.