Vasa vasorum – это сеть микрососудов, происходящих, главным образом, из адвентиции артерий, которая служит для доставки кислорода, питательных веществ и т.д. к медиальному и наружному слоям артериальной стенки. Считается, что при атеросклерозе утолщение неоинтимы ограничивает диффузию кислорода из просвета сосуда, вызывая тем самым гипоксию более глубоких слоев сосудистой стенки, что, в свою очередь, стимулирует ангиогенез vasa vasorum адвентиции. Действительно, исследования на животных поддержали идею, что нарушение vasa vasorum могло способствовать некрозу медии и утолщению интимы, что привело к представлению о том, что vasa vasorum является атеропротективной. Однако более поздние исследования бросили вызов этой догме. Во-первых, на модели свиней с ГХС пролиферация vasa vasorum была обнаружена в течение первых нескольких недель кормления с высоким содержанием жира, еще до начала эндотелиальной дисфункции, что позволяет предположить, что за ее пролиферацию ответственны факторы, отличные от гипоксии интимы. Во-вторых, на той же модели профилактика пролиферации vasa vasorum с использованием фармакологического подхода тормозила развитие атеросклероза. Кроме того, все чаще признается, что пролиферация vasa vasorum в АСБ способствует прогрессированию и дестабилизации поражения у человека. Посмертные ретроспективные исследования показали, что плотность vasa vasorum положительно коррелирует с прогрессирующим истончением фиброзной покрышки; эти хрупкие неососуды, возникающие на границах некротического ядра бляшки, могут пропускать макромолекулы, включая нагруженные ХС эритроциты, которые поглощаются макрофагами, тем самым способствуя воспалению и быстрому росту бляшки. В совокупности эти исследования показывают, что пролиферация vasa vasorum способствует уязвимости бляшек; таким образом, понимание механизмов, которые способствуют пролиферации и функции vasa vasorum при атеросклерозе, имеет решающее значение для разработки новых подходов к профилактике и лечению ИБС.
Жировая ткань по своей природе ангиогенна, что позволяет предположить, что ПВЖТ могла играть ранее неизвестную, но важную роль в пролиферации vasa vasorum при атеросклерозе. Используя модель трансплантации ПВЖТ в сонную артерию мыши, Manka et al. продемонстрировали значительное увеличение неоваскуляризации адвентиции по сравнению с фиктивным контролем. Этот механизм был частично опосредован MCP-1, поскольку ПВЖТ от мышей с нокаутом по MCP-1 не демонстрировала таких же мощных ангиогенных свойств. Кроме того, в том же исследовании дифференцированные периваскулярные адипоциты человека демонстрировали больший ангиогенный потенциал по сравнению с подкожными и периренальными адипоцитами, полученными от тех же пациентов. Таким образом, в дополнение к усилению воспаления, периваскулярные адипоциты способны стимулировать ангиогенез, приводя к пролиферации vasa vasorum.
Ying et al. исследовали потенциальное значение ПВЖТ для уязвимости бляшек, используя модель трансплантации ПВЖТ. ПВЖТ от мышей, получавших корм с высоким содержанием жира в течение 4 недель, имплантировали в область сонной артерии мышам с дефицитом апоЕ, предрасположенных к развитию атеросклероза. Трансплантация ПВЖТ приводила к повышению уязвимости бляшки с увеличением числа макрофагов внутри бляшки, увеличению размера липидного ядра, повышению экспрессии матриксной металлопептидазы (MMP)-2 и -9, а также к истончению фиброзной покрышки по сравнению с трансплантированной подкожной жировой тканью и процедурой симуляции. Кроме того, трансплантированная ПВЖТ усиливала ангиогенез внутри бляшки наряду с повышением ряда проангиогенных факторов, MCP-1, IL-6 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), а также регуляцию антиангиогенного фактора 4. Интересно, что большинство этих изменений корректировалось введением ингибитора стресса эндоплазматического ретикулума (ER) в трансплантированную ПВЖТ, предполагая, что паракринный стресс ER может способствовать дисфункции ПВЖТ. Используя модели in vitro, Ying et al. представили доказательства того, что стимуляция GM-CSF стрессом ER в ПВЖТ может способствовать патогенезу уязвимых бляшек посредством механизма, зависимого от NF- kB. GM-CSF представляет собой провоспалительный, проангиогенетический фактор роста кроветворения, который может играть существенную роль в дестабилизации бляшки, способствуя апоптозу макрофагов и некрозу бляшки. В совокупности эти данные позволяют предположить, что стресс ER в ПВЖТ может способствовать дестабилизации АСБ, а ингибитор стресса ER может служить перспективным терапевтическим средством для воздействия на АСБ высокого риска.
В дополнение к стимулированию неоваскуляризации, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), продуцируемый ПВЖТ, может увеличивать пролиферацию ГМК сосудов. Schlich et al. показали, что обусловленная ПВЖТ среда стимулировала пролиферацию ГМК посредством механизма, зависимого от VEGF. Добавление олеиновой кислоты вызывало синергическую пролиферативную реакцию, которая была значительно больше, чем при использовании условных сред из подкожной или висцеральной жировой ткани. Вызывает интерес тот факт, что ПВЖТ у тучных пациентов с СД 2 типа показала высокий уровень VEGF, наряду с повышенной экспрессией VEGF- R1 и -2, а также сильное пролиферативное влияние на ГМК. Специфические антитела к VEGF только частично ослабляли пролиферацию ГМК, предполагая, что другие адипокины, такие, как активин А, IL-6, IL-8 или MCP-1, также могут вносить определённый вклад. Эти результаты показывают, что дисфункциональная ПВЖТ может играть особенно важную роль в ускорении атеросклероза у больных с ожирением и диабетом.