Необходимо отметить, что атеросклероз тесно связан с метаболическим синдромом и усиливается при его наличии, особенно в сочетании с СД. Поскольку метаболический синдром отмечается у большинства больных с СД 2 типа, вероятно, большую часть высокой распространённости ССЗ при СД 2 типа можно объяснить наличием метаболического синдрома. С другой стороны, наличие СД увеличивает риск ССЗ выше того риска, который связан только с метаболическим синдромом. Окислительный стресс, воспаление и ИР играют ключевую роль в развитии атеросклероза, СД и их осложнений. ИР является основной особенностью диабета 2 типа и развивается во многих органах, включая скелетные мышцы, печень, жировую ткань и сердце. Клинической гипергликемии всегда предшествует многолетняя ИР, которая связана с ожирением. Действительно, значительная часть больных СД страдает ожирением. Жировая ткань является основным источником свободных ЖК и провоспалительных молекул. При гипертрофии жировой ткани высвобождается большое количество свободных ЖК, связывающих TLR с фосфорилированием субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1), что ведёт к подавлению транспортера глюкозы-4 (GLUT-4) и, следовательно, ИР. Фосфорилированный IRS-1 изменяет свою способность активировать нижележащую PI3- киназу, а Akt приводит к подавлению eNOS и снижению образования NO. Кроме того, при внутриклеточном окислении накопленных свободных ЖК образуются ROS, что приводит к воспалению сосудов, усилению синтеза конечных продуктов гликирования (AGE) и активации протеинкиназы С (PKC). Исходными пусковыми факторами нарушения функции сосудов при диабете являются снижение биодоступности NO, связанное с гипергликемией, и накопление ROS, что ведёт к эндотелиальной дисфункции. На самом деле, избыточное образование ROS митохондриями служит той причинной связью между высокой концентрацией глюкозы и биохимическими путями, которые лежат в основе развития сосудистых осложнений при СД. Действительно, образование ROS, стимулируемое гипергликемией, запускает несколько клеточных механизмов, включая синтез AGE, активацию PKC и воспаление, опосредованное NF-kB. PKC и её мишени играют важную роль в дисфункции сосудов. PKC не только запускает связывание eNOS, но и повышает синтез эндотелина-1, способствуя вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Кроме того, накопление аниона супероксида также запускает стимуляцию провоспалительных генов MCP1, VCAM-1 и ICAM-1 через активацию NF-kB- сигнализации. Интересен также факт, что непереносимость глюкозы связана с понижением активности PPAR-γ в жировой ткани, что нарушает развитие ПВЖТ и способствует ускорению атеросклероза. Тем не менее, гипергликемия и ИР сами по себе не могут полностью объяснить постоянное бремя сердечно-сосудистого риска, связанного с диабетом 2 типа. Поскольку нормализация гликемии не снижает частоты макрососудистых осложнений, предполагается, что посредники других ФР, кроме глюкозы, принимают важное участие в увеличении остаточного сердечно-сосудистого риска у больных с диабетом. В связи с этим особое значение может иметь дисфункция жировой ткани, приводящая к нарушению высвобождения адипокинов/цитокинов, окислительному стрессу, гипоксии и воспалению. Одно из исследований показало, что скармливание крысам фруктозы может стимулировать изменения в составе ЖК ПВЖТ и биомаркеров окислительного стресса, которые связаны с реактивностью сосудов. Окислительно-восстановительное состояние ПВЖТ также изменялось при нагрузке фруктозой, о чем свидетельствуют снижение активности антиоксидантных ферментов и усиление окислительного стресса. Было высказано предположение, что дисфункция ПВЖТ связана со снижением транспорта глюкозы за счет снижения мышечной перфузии.
Известно, что дисфункциональная жировая ткань приводит к изменению секреторного профиля. Адипокины и цитокины связаны с ИР, окислительным стрессом, воспалением или иммунным ответом. Сообщалось, что адипонектин, высвобождаемый из ПВЖТ, влияет на чувствительность к инсулину, воспалительные реакции, аппетит, атеросклероз. У мышей с нокаутом по адипонектину дефицит адипонектина уменьшал сигнализацию инсулина, опосредованную IRS-1, что приводило к тяжелой, индуцированной диетой ИР. Кроме того, было показано, что у тучных животных введение адипонектина повышает чувствительность к инсулину и снижает степень гипергликемии и уровень ЖК в плазме. Увеличение объёма жировой ткани сопровождается снижением экспрессии адипонектина и усилением высвобождения провоспалительных цитокинов, таких, как TNF-α и IL-6. В то же время другое исследование показало причинную связь между высоким уровнем адипонектина в сыворотке крови и увеличением сердечно-сосудистой смертности у пациентов с диабетом 2 типа, что указывает на неожиданное неблагоприятное действие. Биологическая природа, лежащая в основе этого пагубного воздействия, пока не ясна. Какую роль, на самом деле, играет адипонектин в усилении атеросклеротического процесса – ещё предстоит узнать в дальнейших, специально разработанных исследованиях. И, наоборот, в другом исследовании экспрессия лептина была повышена в ПВЖТ, что приводило к воспалению, фиброзу и васкуляризации у пациентов, перенесших операцию КШ. Кроме того, выявлена корреляция между повышением уровня лептина в плазме крови и ИР и сердечной дисфункцией в модели СД 2 типа. Эффекты лептина, приводящие к ИР, могут быть косвенно опосредованы активацией симпатической нервной системы. Описан другой адипокин, резистин, который увеличивает синтез TNF-α и IL-6. Обнаружено, что в эндотелиальных клетках резистин увеличивает экспрессию VCAM-1 и ICAM-1. Ирисин, новый гормон, выделяемый жировой тканью, может быть причастен к проатерогенным нарушениям эндотелия, которые сопровождают ожирение и СД2т. Было обнаружено, что оментин-1, новый адипоцитокин, главным образом экспрессирующийся в висцеральной жировой ткани, ингибирует воспалительную реакцию и уменьшает ИР, а также другие расстройства, связанные с ожирением. Недавно было показано, что у пациентов с ИБС были снижены уровни циркулирующего и эпикардиального оментина-1, образованного в эпикардиальной жировой ткани. Кроме того, экспрессия оментина-1 у пациентов с ИБС была ниже в эпикардиальной жировой ткани, прилегающей к коронарным стенотическим сегментам, чем в нестенотических сегментах. Требует дополнительного уточнения, связана ли экспрессия оментина-1 с локальным коронарным атеросклерозом. Воспалительные цитокины, такие, как TNF-α, могут быть связаны с ИР, связанной с ожирением. В экспериментах на тучных мышах с дефицитом TNF-α было показано, что эти животные отличались более низкими уровнями циркулирующих свободных ЖК и были предохранены от снижения сигнализации рецептора инсулина, обусловленного ожирением, в мышечной и жировой тканях. Эти данные свидетельствуют о том, что TNF-α является важным посредником ИР при ожирении благодаря его влиянию на некоторые важные стороны действия инсулина. В совокупности, жировая ткань является источником множества активных молекул, влияющих на общий патогенез атеросклероза и диабета. ПВЖТ привлекает всё больше внимания вследствие её уникального местоположения, но, чтобы продемонстрировать её центральную роль в сердечно-сосудистой системе и при метаболических заболеваниях, должно быть получено больше прямых доказательств.