Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Клеточно-молекулярные связи между ПВЖТ и стенкой сосуда при прогрессировании атеросклероза

Морфологические исследования выявили определенный ряд изменений в сосудистой стенке при развитии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, инфильтрацию воспалительными клетками, образование пенистых клеток, перегрузку липидами, миграцию и пролиферацию ГМК и образование фиброзных бляшек. ПВЖТ высвобождает биологически активные молекулы и секретирует адипокины/цитокины, которые могут регулировать патофизиологический процесс атеросклероза.

Возникновение поражения – эндотелиальная дисфункция. Эндотелий функционирует как селективный проницаемый барьер между кровью и окружающими тканями. Эндотелий также продуцирует эффекторные молекулы, которые регулируют ключевые процессы, такие, как воспаление, сосудистый тонус, ремоделирование сосудов и тромбоз. Хорошо известно, что эндотелиальная дисфункция является отличительной чертой начала атеросклеротического процесса. Поврежденный эндотелий способствует развитию атеросклероза за счет повышения адгезии лейкоцитов, проницаемости сосудов для липопротеидов, агрегации тромбоцитов и выработки цитокинов. Как упоминалось ранее, в физиологических условиях ПВЖТ высвобождает ряд защитных факторов, таких, как NO, H2S и адипонектин. Они хорошо известны как защитные эндотелиальные факторы, обладающие антиатерогенными свойствами. Действительно, недостаток NO и H2S ускоряет прогрессирование атеросклероза. У животных при наличии ожирения снижается содержание NO, H2S и адипонектина, образованных в ПВЖТ, а гипертрофия адипоцитов ПВЖТ способствует эндотелиальной дисфункции благодаря усилению окислительного стресса НАДФН-оксидазой и воспаления. Однако данные, полученные в исследованиях у человека, указывают на повышенную экспрессию адипонектина в периваскулярной ткани, что может служить компенсаторным механизмом для сохранения функции эндотелия у пациентов с ожирением.

Развитие поражения – привлечение и активация макрофагов, образование пенистых клеток и разрыв бляшки. Влияние ПВЖТ на развитие экспериментального атеросклеротического поражения изучено менее широко. В условиях гомеостаза преобладают противовоспалительные эффекты ПВЖТ, тогда как секреция провоспалительных паракринных факторов остаётся на относительно низком уровне. В одном из исследований было показано, что адипонектин, образованный в ПВЖТ, подавляет атеросклеротическое поражение сонных артерий у апоЕ-/--мышей на питании с высоким содержанием жира за счет увеличения аутофагии макрофагов. Макрофаги накапливаются в сосудистой стенке и поглощают модифицированные липопротеиды (в основном, окисленные ЛНП) с образованием пенистых клеток, что является отличительной чертой раннего атерогенеза. В этой модификации, предположительно, участвуют ROS, секреторные фосфолипазы А2 (sPLA2), продуцируемые эритроцитами и макрофагами. Быстрое поглощение макрофагами высокомодифицированных ЛНП-частиц связано со скэвенджер-рецепторами CD36, которое регулируется PPAR-γ. Известно, что дисфункциональная ПВЖТ вырабатывает воспалительные адипокины/цитокины, такие как лептин, TNF-α и IL-6, которые стимулируют выработку эндотелием VCAM-1, ICAM-1 и MCP-1, что способствует адгезии и миграции моноцитов в субэндотелиальный слой интимы. Оказавшись внутри интимы, моноциты приобретают свойства резидентных макрофагов и секретируют провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IFN-γ и TNF-α, усиливая привлечение воспалительных клеток, повреждение эндотелия и окисление ЛНП; накопление модифицированных частиц ЛНП в этих макрофагах в конечном итоге превращает их в пенистые клетки. Экспериментальные данные показывают, что селективное истощение ПВЖТ у мышей с делецией PPAR-γ в ГМК связано с нарушением сосудистой терморегуляции и эндотелиальной дисфункцией. Продемонстрировано также, что специфическая делеция PPAR-γ бурых адипоцитов нарушает развитие ПВЖТ и усиливает атеросклероз у мышей, тем самым предполагая, что PPAR-γ может быть ключевым звеном между ПВЖТ и развитием атеросклеротического поражения. На более поздних стадиях развития атеросклероза отмечается также усиление апоптоза ГМК под влиянием макрофагов. Наконец, активированные макрофаги экспрессируют эффекторные молекулы, такие как матриксные металлопротеиназы, которые способствуют разрыву атеросклеротических бляшек. В совокупности, повышение экспрессии воспалительных адипокинов/цитокинов в дисфункциональной ПВЖТ усиливает эндотелиальную дисфункцию, что ведёт к привлечению и активации макрофагов, которые способствуют формированию и прогрессированию сосудистого поражения.

Образование неоинтимы – пролиферация и миграция гладкомышечных клеток. Неоинтима характеризуется накоплением ГМК и образуемого ими внеклеточного матрикса, которые способствуют дальнейшему развитию стеноза. Влияние ПВЖТ на инфильтрацию ГМК в интиме было исследовано после трансплантации грудной ПВЖТ в механически поврежденные сонные артерии, где присутствие ПВЖТ ускоряло образование неоинтимы с помощью MCP-1. Кроме того, трансплантация ПВЖТ, полученной от трансгенных мышей с повышенной экспрессией специфического для жировой ткани ангиопоэтин-подобный белок 2 (ANGPTL2), ускоряла гиперплазию неоинтимы в области механического повреждения бедренной артерии, которая ослаблялась после трансплантации ПВЖТ от ANGPTL2-/--мышей. Помимо этого, воспаление ПВЖТ усиливает пролиферацию ГМК с помощью трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), тем самым предполагая, что TGF-β, высвобождаемый из ПВЖТ, может усиливать образование неоинтимы. Кроме того, как было рассмотрено в других работах, такие факторы, как лептин, виафастин, TNF-α, IL-6 и IL-8, способствуют пролиферации и миграции ГМК. Следует отметить, что роль миграции и пролиферации ГМК при атеросклерозе остается спорной, и пролиферацию ГМК в основном рассматривают как стабилизатор АСБ, а не как фактор их формирования.

Для продолжения работы требуется Регистрация
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Клеточно-молекулярные связи между ПВЖТ и стенкой сосуда при прогрессировании атеросклероза
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу

Оглавление

Данный блок поддерживает скрол*