Цистеиниловые лейкотриены (Цис-ЛТ) (ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4), обладающие выраженными провоспалительными и бронхоконстрикторными свойствами, являются важными медиаторами, участвующими в патогенезе бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР). Цис-ЛТ активируют, по крайней мере, два типа рецепторов на гладкомышечных клетках, индуцируя их сокращение, и на эндотелиальных клетках, увеличивая проницаемость сосудов, причем в отношении влияния на сосудистую проницаемость они в 100 раз эффективнее гистамина. Кроме этого, эти медиаторы усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, таким образом способствуя развитию субэпителиального фиброза. Подавляющее большинство фармакологических эффектов Цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и АР, осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ1-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому применение фармакологических препаратов, являющихся антагонистами цисЛТ1-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), является давно одобренной во многих странах мира и хорошо зарекомендовавшей себя фармакотерапией БА и АР у 2 взрослых и детей. Самым часто применяемым препаратом этой группы является монтелукаст.
Существует большая доказательная база рандомизированных клинических исследований и исследований в реальной практике, демонстрирующих эффективность монтелукаста в улучшении симптомов и легочной функции при БА, уменьшении частоты обострений астмы и потребности в коротко-действующих β2-агонистах (КДБА), редукции эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести [1,2]. Монотерапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов (в частности, монтелукастом), может быть альтернативой ИГКС у пациентов с легкой персистирующей БА (ступень 2), не желающих или по каким-то причинам не могущих принимать ИГКС, что отмечено в федеральных и международных руководствах по БА [3,4]. На ступенях 3 и 4 монтелукаст может быть альтернативой комбинированной терапии (вместо дополнения к ИГКС длительно-действующих β2-агонистов (ДДБА) можно добавить антагонист ЛТ рецепторов) [3,4]. Цис-ЛТ являются медиаторами, активно участвующими в формировании воспаления и в верхних дыхательных путях при АР, поэтому антилейкотриеновые препараты наиболее полно отвечают принципу единой системной терапии БА и АР. Существует множество исследований, доказывающих эффективность монтелукаста у пациентов с АР [5-7].
В марте этого года FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) потребовало внести информацию о возможных серьезных изменениях в поведении и настроении в результате терапии монтелукастом (оригинальный монтелукаст и генерики) в виде предупреждения на каждой упаковке лекарственного препарата.
В этой связи возникает много вопросов у практикующих врачей относительно пользы и риска терапии монтелукастом пациентов с БА и АР.
Вопрос: насколько новой является информация о побочных психоневрологических эффектах монтелукаста, опубликованная FDA?
Монтелукаст считается безопасным лекарственным препаратом, связанным с появлением лишь нескольких побочных реакций, обычно по виду и частоте не отличающихся от реакций, возникающих на плацебо. Общая распространенность нежелательных побочных реакций по результатам клинических исследований, свидетельствует, что она сопоставима с плацебо и назначение монтелукаста в качестве дополнительной терапии не увеличивает частоту этих реакций у взрослых и детей, по сравнению с терапией ИГКС и ДДБА, что было продемонстрировано в ряде мета-анализов [1,2,8]. Наиболее частые нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях, были связаны с инфекцией верхних дыхательных путей, ухудшением астмы, фарингитом и лихорадкой [8,9]. Однако, по мере накопления данных по использованию монтелукаста в рутинной клинической практике, стали поступать отдельные сообщения о нейропсихических побочных эффектах (волнение, агрессивное поведение, беспокойство, расстройство сна, депрессия, суицидальное поведение и мысли (включая суицидальные попытки), возможно связанные с применением препарата. Учитывая широкое применение монтелукаста у детей и взрослых с аллергическими заболеваниями и обеспокоенность по поводу этой потенциальной связи, было инициировано проведение ряда сравнительных анализов частоты психоневрологических нежелательных явлений у пациентов (детей и взрослых), получавших монтелукаст и плацебо [10,11]. В общей сложности 35 взрослых и 11 педиатрических плацебо-контролируемых клинических исследований были проанализированы: 11 673 пациента получали монтелукаст, 8 827 - плацебо и 4 724 - активный контроль. Частота пациентов с нежелательными явлениями, связанными с измененным поведением, не отличалась в группе монтелукаста и плацебо/контроля (2,73% и 2,27% соответственно) и была редкой [11]. У 9 929 пациентов, принимавших монтелукаст, был идентифицирован 1 случай (0,01%), классифицированный как 3 суицидальное мышление, но ни одного суицидального случая не зарегистрировано. По результатам плацебо-контролируемых испытаний у 7780 и 4724 пациентов, принимающих плацебо и активный контроль – соответственно, не было отмечено ни одного случая суицидального поведения[10].
Несмотря на то, что представленные данные не свидетельствовали о каких – либо проблемах, связанных с суицидальным поведением, FDA в качестве меры предосторожности в июне 2009 года потребовало, чтобы производители антилейкотриеновых препаратов включали нейропсихиатрические побочные эффекты в инструкции к препарату. В сообщениях о рисках FDA рекомендовало пациентам и лицам, назначающим препараты, следить за возможностью возникновения психоневрологических событий, связанных с этими лекарствами. Акцент на безопасность и возникновение побочных психоневрологических событий вполне объясним, с учетом общей статистики повденческих расстройств , саморазрушительного поведения в популяции (в мире происходит ежегодно 4 млн смертей по причине суицида , и 19 млн случаев – незавершенные самоубийства вне связи с фармакотерапией)
В последующем был выполнен ряд исследований и анализов в реальной клинической практике, преимущественно у детей и подростков, оценивающих частоту возникновения нервно-психических расстройств у пациентов, получавших монтелукаст, и показавших повышенную частоту этих явлений [12,13,14]. Наиболее частыми психоневрологическими нежелательными явлениями были раздражительность, агрессивность и нарушения сна. После обзора доступной информации относительно риска развития психоневрологических осложнений в результате применения монтелукаста, FDA в марте 2020 года усилило существующие предупреждения о возможных серьезных изменениях в поведении и настроении в результате терапии монтелукастом (оригинальный монтелукаст и генерики) в виде письменного упоминания о них на каждой упаковке лекарственного препарата.
Вопрос: каковы показания для назначения монтелукаста в настоящее время?