Этиология и патогенез

Этиология БСВ окончательно не установлена. Предполагаемые механизмы включают:

• инфекционный генез заболевания. Внезапное повышение температуры до высоких цифр, боли в горле, сыпь, лимфаденопатия и лейкоцитоз позволяют предположить инфекцию в качестве триггерного фактора. Общий инфекционный агент не установлен. В нескольких случаях обнаружен вирус краснухи, другие случаи ассоциировались с вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусами, вирусом парагриппа, Yersinia enterocolitica и Mycoplasma pneumonia.
• иммуннокомплексный механизм. Эта гипотеза базируется на наблюдениях, что у некоторых пациентов определяются циркулирующие иммунные комплексы, приводящие к развитию ненекротизирующего иммунокомплексного васкулита.
• эндокринный генез. Эта гипотеза принимается во внимание, но в отличие от системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА) мужчины и женщины страдают болезнью Стилла примерно с одинаковой частотой. Беременность может играть роль в начале болезни и являться фактором риска рецидива болезни.
• генетическую природу. Окончательных данных о связи БСВ с локусами HLA нет. В частности антиген HLA B 35 встречается несколько чаще. У пациентов с БСВ не обнаружены мутации генов, наблюдающиеся при наследственных аутовоспалительных заболеваниях (например, NLRP3, NOD2, MEFV или PSTPIP1), поэтому системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла взрослых относят к полигенным (комплексным) аутовоспалительным заболеваниям. M. Ombrello и соавт. в крупном всегеномном исследовании ассоциаций (genome-wide association study – GWAS) установили, что полиморфизм в двух локусах (HLA II класса и HDAC9) генома тесно ассоциируется с развитием системного ювенильного идиопатического артрита. Более того, системный ювенильный идиопатический артрит характеризовался уникальной генетической архитектурой, отличавшей его от других вариантов ювенильного идиопатического артрита. В некоторых популяциях выявлена ассоциация болезни Стилла взрослых с определенными антигенами системы HLA, в том числе HLA-Bw35, HLA-DR4, HLA-B17, HLA-B18, HLA-B35, HLA-DR2, а также полиморфизмом генов, кодирующих ИЛ-18 и фактор, ингибирующий миграфию макрофагов. Однако результаты генетических исследований оказались неоднозначными, что может объясняться небольшим количеством обследованных пациентов, отсутствием ассоциаций или их неоднородностью в различных этнических группах. Роль ИЛ-1b в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована V. Pascual и соавт. у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Авторы показали, что мононуклеарные клетки периферической крови здоровых доноров после инкубации с сывороткой детей с БСВ начинают выделять ИЛ-1b в большом количестве и экспрессировать гены врожденного иммунитета. Участие ИЛ-1b в патогенезе болезни Стилла подтверждается и эффективностью антагонистов медиатора при этом заболевании. Более того, применение анакинры (рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1) у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом предупреждало развитие персистирующего поражения суставов. В сыворотке, синовиальной оболочке, лимфатических узлах и печени у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и болезнью Стилла взрослых определялись высокие концентрации ИЛ-18 – другого провоспалительного цитокина, который образуется за счет активации интерферона-g цитотоксическими CD8+ и естественными киллерными (NK) клетками. Кроме того, у пациентов с болезнью Стилла наблюдали выраженную активацию нейтрофилов и макрофагов, характерную для аутовоспалительных заболеваний. В частности, у пациентов с болезнью Стилла взрослых были повышены уровни маркера активации нейтрофилов CD64 и ИЛ-8 (CXCL-8), вызывающего мобилизацию и активацию нейтрофилов, а также макрофагального колониестимулирующего фактора, макрофагального ингибирующего фактора и интерферона-g. У детей с системным ювенильным идиопатическим артритом выявили увеличение концентраций S100 белков, которые выделяются активными нейтрофилами, а уровни S100A8 и S100A9 тесно коррелировали с активностью заболевания. У пациентов с болезнью Стилла отмечено также повышение концентраций ИЛ-6, который может быть причиной некоторых клинических проявлений и образования острофазных белков в печени, и ФНО-a, хотя уровень последнего не коррелировал с активностью болезни. Необходимо отметить, что многие аспекты патогенеза болезни Стилла до конца не изучены и вызывают много вопросов. Хотя описанные выше изменения профиля цитокинов характерны для аутовоспаления, тем не менее, они неспецифичны и могут наблюдаться при любых воспалительных заболеваниях. Как системный ювенильный идиопатический артрит, так и болезнь Стилла взрослых отличаются от ―классических‖ аутовоспалительных заболеваний не только отсутствием мутаций одного гена, но и клиническими проявлениями, в частности большей длительностью обострений и возможностью деструктивных изменений суставов. Последние сближают болезнь Стилла с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка или ревматоидный артрит. Соответственно, аутовоспаление – это важный, но, скорее всего, не единственный механизм развития системного ювенильного идиопатического артрита и болезни Стилла взрослых.