В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию микросомальных ферментов. Индукторами процессов биотрансформации являются хлорорганические пестициды, полициклические углеводороды, диоксины, этиловый и другие спирты, никотин, ионы некоторых тяжелых мкталлов, барбитураты, кетоны, некоторые стероиды и др. Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков: их относят к числу липофильных соединений, и они служат субстратами для ферментов биотрансформации. Чаще всего имеют длительный период полувыведения. Индукция ферментов биотрансформации ведет к ускорению биотрансформации и снижению активности ксенобиотика [3].
Многочисленные индукторы монооксигеназных систем можно разделить на два класса [3]:
- первый класс (барбитураты, некоторые лекарственные средства и инсектициды) вызывают выраженную пролиферацию гладкого эндоплазматического ретикулума в печени и увеличение активности цитохрома Р-450.
- второй класс (ПАУ, бензпирен, диоксины и др.) не вызывают пролиферацию гладкого эндоплазматического ретикулума в печени, но при этом существенно возрастает активность Р-450, УДФГ-трансферазы, глутатионтрансфераз, гидроксилаз.
Ксенобиотики, как правило, вызывают индукцию нескольких ферменативных систем.
Индукция изоферментов цитохрома P-450 приводит к увеличению их количества и/или каталитической активности и снижению концентрации их субстратов (КС, ЛС). Схематично это показано на (рис. 11). Клинически в большинстве случаев индукция изоферментов приводит к ослаблению фармакологических эффектов ксенобиотиков и лекарственных средств являющихся их субстратами. В ситуациях, когда биотрансформация ЛС приводит к образованию метаболитов с высокой активностью, индукция изоферментов цитохрома P-450 может приводить к усилению фармакологических эффектов, вплоть до токсических. Так, например, индукция CYP2E1 при приеме парацетамола приводит к усиленному образованию N-ацетил-пара-бензохинона имина, являющегося гепатотоксичным [45].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 11. Схема взаимодействия индуктора и субстрата изофермента цитохрома Р-450 [46].
Механизмы индукции могут быть, как связаны с воздействием на специфические рецепторы, так и реализовываться без взаимодействия с ними. При взаимодействии индуктора с внутриклеточными рецепторами происходит образования комплекса индуктор+белок-регулятор. Данный комплекс проникает в ядро клетки и увеличивает экспрессию гена, кодирующего изофермент цитохрома Р-450, путем воздействия на его регуляторную область. Примерами таких внутриклеточных рецепторов являются прегнан-X-рецептор, конститутивный андростановый рецептор, арил-гидрокарбоновый рецептор и др. [47].
Одним из примеров индукции, не связанной с взаимодействием индуктора со специфическими рецепторами является индукция CYP2E1 путем посттранскрипционной стабилизацией молекул данного изофермента [48].
В зависимости от влияния на субстрат изофермента цитохрома, индукторы делят на сильные, действие которых приводит к уменьшению для КС/ЛС площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) более, чем на 80 %, умеренные - уменьшение AUC при их действии составляет 50-80 % и слабые, приводящие к уменьшению AUC на 20-50 %) [49].
В связи с тем, что индукция многих изоферментов цитохрома P-450 реализуется, в том числе, через индукцию транскрипции гена, кодирующего изофермент и последующий синтез изофермента, обычно требуется несколько дней для развития взаимодействия между КС/ЛС-индуктором изофермента цитохрома P-450 и КС/ЛС-субстратом данного изофермента.
В литературе описано разнонаправленное влияние на каталитическую активность цитохрома Р-450 3А4 витаминов группы В. Так тиамин и рибофлавин ингибируют, а пиридоксин стимулирует электровосстановление этого гемопротеина [50].
В работе А. А. Маховой с соавторами [51] исследовано влияние широкого спектра биологически активных веществ, обладающих антиоксидантными свойствами, на электрокаталитические свойства цитохрома Р 450 3А4 и 2С9. Было показано, что в присутствии витаминов А, С, Е, таурина, кудесана, этоксидола и мексидола, восстановление цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 протекает более эффективно. Так же было исследовано влияние метаболического средства с антигипоксическими, антиокидантными и цитопротекторными свойствами – цитохрома С на Р-450 3А4 в диапазоне концентраций 10-100 мкМ. Максимальный эффект наблюдался при концентрации цитохрома С 50 мкМ.
Существенное влияние на судьбу ЛС в организме оказывают и факторы питания. В широкомасштабном исследовании 116 растительных пищевых добавок[52], разрешенных к применению, было установлено влияние 87 из них на экспрессию изоформ CYP1А2, 2С11, 2D6, 2Е1 и 3А1, и только 29 никак не влияли на этот процесс. На все случаи ингибирования экспрессии наибольшая доля, а именно - 51 %, приходился на изоформу CYP2С11. Индукция экспрессии чаще всего наблюдалась для изоформы CYP1А2 (21 %).
Одним из ярких и хорошо изученных примеров взаимодействий пищевых продуктов и ЛС является грейпфрутовый сок, который ингибирует активность изоформы CYP3А4 в тонком кишечнике, что приводит к существенной редукции предварительного метаболизма ЛС. Кроме того, сок грейпфрута ингибирует активность Р-гликопротеиновых транспортеров, которые перемещают ЛС из энтероцитов обратно в просвет кишечника.
Употребление групфрутового сока совместно с ЛС может усиливать токсичность амиодарона и пропафенона, существенно влиять на концентрации в крови препаратов с узким терапевтическим дипазоном – бензодиазепинов, циклоспорина и др. [53], приводить к нарушениям предсердножелудочковой проводимости при совместном приеме с верапамилом [54], быть причиной причиной гипогликемии при приеме репаглинида, вызывать подьем кровяного давления взаимодействия с сибутрамином, ослаблять антитромбоцитарную активность при введении клопидрогеля.
Возможность витаминов и витаминоподобных веществ выступать в качестве средств регуляции скорости биотрансформации и выраженности фармакологического эффекта ЛС путем изменения активности ферментов метаболизма ксенобиотиков, в том числе системы цитохромов Р-450 продемонстрирована в ряде исследований, как экспериментальных, так и клинических. Наиболее часто в состав комплексной терапии ряда заболеваний включают природные антиоксиданты: витамины, таурин, коэнзим Q10 и другие. Целесообразным представляется изучение возможности влияния природных антиоксидантов на активность системы цитохромов Р-450 в клинике, что откроет перспективы более широкого использования этой группы ЛС.