В начале прошлого столетия на смену препаратам брома, обладавшим низкой противосудорожной активностью, пришли барбитураты (фенобарбитал, бензонал, паглюферал), усиливавшие GABA-ергическое ингибирование и воздействовавшие на натриевые и Т-кальциевые каналы и наиболее эффективные при неонатальных судорогах и генерализованных судорожных приступах и остававшиеся основными в лечении эпилепсии до 1960 г.
Способ применения фенобарбитала: 3–5 мг/кг/сут (с максимумом до 10 мг/кг/сут) 1–3 раза в день (наращивание дозы по 30–50% от разовой через каждые три дня). За счет выраженных побочных эффектов (сонливость, снижение памяти и концентрации внимания с развитием гиперактивности и снижением IQ при длительном непрерывном применении, изменение формулы крови, нарушение кальциевого обмена с развитием остеопороза и пр.), частого неблагоприятного взаимодействия с другими АЭП и вероятности развития синдрома «отмены» с возобновлением и утяжелением пароксизмов применяются на сегодняшний день в качестве резервных и у детей младенческого возраста с целью купирования неонатальных судорог.
В первой половине ХХ века был разработан первый противоэпилептический препарат без седативного эффекта – дифенин (фенитоин), стабилизирующий клеточные мембраны и воздействующий на натриевые, калиевые и кальциевые ионные потоки и эффективный как при фокальных, так и при генерализованных приступах.
Способ применения фенитоина: 5–10 мг/кг/сут 1-2 раза в день (наращивание дозы на 1-2 мг/кг/сут 1 раз в две недели). За счет нелинейной фармакодинамики, не позволяющей эффективно контролировать режим дозирования, возникновения кометических дефектов (гиперплазия десен, гипертрихоз, гингивит, гирсутизм, аллергическая сыпь), частых нарушений со стороны функции крови и ЖКТ, возможности развития необратимых повреждений мозжечка и фенитоиновой интоксикации (анорексия, рвота и снижение массы тела), высокого риска тератогенности при использовании у беременных и неблагоприятным взаимодействием с другими АЭП редко используется в лечении эпилепсии в качестве резервного, чаще применяясь в кардиологии.
Базовым антиэпилептическим препаратом широкого спектра действия является карбамазепин (один из первых препаратов пролонгированного действия), уменьшающий разрядную активность нейронов за счет блокады натриевых каналов и ослабления влияния глутамата с высокой эффективностью как при фокальных, так и при ГСП (особенно ассоциированных со сном).
Способ применения карбамазепина: 15–30 мг/кг/сут с постепенным наращиванием и возможностью приема пролонгированных форм 1-2 раза в день (преимущественно у детей после четырех лет). Препарат индуцирует микросомальные ферменты печени с развитием феномена аутоиндукции, а основной метаболит -10,11-эпоксид обладает токсическим действием. Являясь антидепрессантом, карбамазепин обладает психотропным эффектом и снижает концентрацию внимания, ограничивая возможность управления транспортным средством и выполнения действий, связанных с высокой скоростью и точностью реакции. Неблагоприятные взаимодействия с другими АЭП, частая аггравация приступов (с увеличением частоты абсансов, миоклоний и атонических приступов) и развитие феномена вторичной билатеральной синхронизации ограничивают возможность его использования, особенно в детской практике, отдавая предпочтение препаратам других фармакологических групп.
Альтернативой стал окскарбазепин, синтезированный на основе карбамазепина, но не образующий токсичный эпоксид. По механизму действия препарат похож на своего предшественника и применяется в монотерапии и комбинированной терапии (окскарбазепин не влияет на препараты вальпроевой кислоты!) фокальных (с 1-го месяца жизни) и генерализованных судорожных приступов (у детей с двух лет при отсутствии феномена вторичной билатеральной синхронизации).
Препарат применяют с 1-го месяца в дозе 8–60 мг/кг/сут (с максимальной дозой до 4 лет – 85 мг/кг/сут). Средняя доза у детей до 4 лет 20–35 мг/кг/сут, после 4 лет – 20–45 мг/кг/сут с кратностью приема два раза в день. У взрослых суточная доза препарата составляет 600–2400 мг/сут (с максимумом до 3000 мг/сут). Доза наращивается на 8–10 мг/кг/сут каждую неделю или на 5 мг/кг каждые 3 дня. Важным является отсутствие феномена аутоиндукции ферментов печени. Однако, эффективность окскарбазепина значительно ниже (соотношение эффективности карбамазепина и окскарбазепина 1:1,5), что ограничивает его использование в детской практике, несмотря на хорошую переносимость.
Препараты группы бензодиазепинов, усиливающие GABA-ергическое ингибирование на уровне GABAaрецепторов (CL-каналы) и действующие на натриевые каналы, сохраняют свое значение в терапии резистентных форм эпилепсии, применяясь как препараты резерва. Проблемы применения бензодиазепинов связаны с возможным развитием толерантности и эффекта привыкания, что затрудняет отмену препаратов и может приводить к учащению приступов, а также с нарушением психического и физического развития при длительных курсах терапии.
На сегодняшний день среди препаратов, разрешенных к применению на территории РФ, остаются диазепам и клоназепам. Диазепам применяется с целью профилактики фебрильно провоцируемых судорожных приступов, купирования серийных приступов и эпилептического статуса. У детей препарат применяется в/в 0,2–0,4 мг/кг, в таблетках 0,2–0,5 мг/кг/сутки и в тубах по 5 и 10 мг (2,5 мл) – при массе тела до 15 кг доза составляет 5 мг, больше 15 кг – до 10–20 мг. Клоназепам используется при всех формах эпилепсии, в большей степени подавляя генерализованную активность. Способ применения клоназепама: 0,1–0,3 мг/кг/сут 2-3 раза в день, начиная с 0,01–0,03 мг/кг с постепенным повышением дозы на 0,25–0,5 мг каждые 3–5 дней.
Существенный прорыв в лечении эпилепсии связан с открытием в 1962 году противосудорожных свойств вальпроевой кислоты и её солей, связанных с ингибированием GABA-трансферазы и повышением содержания GABA в головном мозге, блокадой натриевых и кальциевых каналов Т-типа и возможным прямым влиянием на активность клеточных мембран с изменением их проницаемости для ионов калия, что препятствует возникновению и распространению разрядной активности.