IV. Протромботические состояния

Группа включает патологию гемостаза (в том числе подтвержденную лабораторно и генетически).

Согласно данным Центра ЦВЗ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» за 2018г среди причин патологии гемостаза преобладали изолированные тромбофилии (32%), гипергомоцистеинемии (26%), гиперлипопротеинемии (17%) (рисунок 15)

Рисунок 15. Типы патологии гемостаза у пациентов с ОНМК в детском возрасте. Данные центра ЦВЗ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ

Болезни крови, являющиеся факторами риска развития ИИ, включают в себя состояния, приводящие к гиперкоагуляции и повышению внутрисосудистое тромбообразование. При этом наиболее частыми среди европейцев являются врожденные нарушения системы гемостаза [ 47]. Нарушения коагуляции, главным образом протромбического статуса, обнаруживается у 1/3-1/5 детей с АИИ [ 36 , 116].

Тромбофилия. Существует теория «двух ударов», согласно которой на первый, предрасполагающий тромбофилический фактор («первый удар») накладываются дополнительные локальные или общие триггеры («второй удар»), что и способствует развитию тромбозов in situ в определенное время и в определенном месте сосудистого русла. Врожденная тромбофилия способствует увеличению размеров ишемического очага, повышает вероятность развития повторных и клинически немых инсультов [115].

Основные причины наследственных тромбофилий:

1. непосредственный дефект генов коагуляционных факторов (II, V, VIII);
2. дефект генов антикоагулянтной системы (АТIII, кофактора гепарина II, протеина C и S);
3. дефект генов фибринолитической системы (ТАП и PAI1);
4. дефект генов GP тромбоцитарных рецепторов;
5. вторичные нарушения функционирования системы гемостаза вследствие иных генетических поломок (в том числе генов ферментов, участвующих в обмене ГЦ).

К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят:

1. G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
2. G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
3. гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
4. дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
5. синдром «липких» тромбоцитов;
6. гипергомоцистеинемия;
7. повышение активности или количества VIII фактора;
8. редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена) [ 29 ].

Информация относительно роли врожденной склонности к тромбообразованию в развитии АИИ у детей в настоящее время противоречива [11]. Ретроспективное исследование, проведенное в штате Юта (США) и включившее 24 пациента с неонатальным и детским АИИ,14 пациентов с церебральным венозным тромбозом, за период с января 2003 г до декабря 2006 г, показало, что полиморфизм MTHFR гена и гипергомоцистеинемия не являются факторами риска детского АИИ и церебрального венозного тромбоза: распространенность ассоциированных с гипергомоцистеинемией гомозиготного в позиции 677 (ТТ) генотипа и гетерозиготного (СТ/АС) в позииях 677 и 1298 генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы составила 27% в случае артериального ишемического инсульта, 13% в случае церебрального венозного тромбоза и 26% в популяции сравнения (с отсутствием инсульта). Отношение шансов для данных генотипов составило 1,06 (95% ДИ от 0,22 до 4,0) при детском артериальном ишемическом инсульте и 0,42 (95% ДИ от 0,01 до 3,6) при церебральном венозном тромбозе [121].

Исследование, проведенное в Хорватии с февраля 1998 г до августа 2008 г, и включившее 150 пациентов в возрасте до 18 лет с диагнозом инсульта (детского АИИ, перинатального АИИ или геморрагического инсульта), транзиторной ишемической атакой, включало генотипический анализ полиморфизмов фактора V G1691A, фактора II G20210A, MTHFR C677 и четырех основных тромбоцитарных гликопротеинов (тромбоцитарный аллоантиген человека 1, 2, 3 и 5). Полученные результаты показали, что гетерозиготный генотип фактора V G1691A имеет статистически значимую корреляцию с более чем семикратным увеличением риска детского АИИ и перинатального АИИ и увеличением в 6,87 раз риска ТИА. Для аллелей тромбоцитарного аллоантигена человека-2b, тромбоцитарного аллоантигена человека-5a/b и комбинации тромбоцитарного аллоантигена человека-2b и тромбоцитарного аллоантигена человека-5b было показано увеличение риска ТИА. При наличии аллели тромбоцитарного аллоантигена человека-3b отмечен меньший риск АИИ, чем при наличии аллели тромбоцитарного аллоантигена человека-3a. В рамках данного исследования гомозиготность по MTHFR C677T не приводила к статистически значимому повышению риска инсультов. Таким образом, в исследованной популяции была показана значимость только генотипа фактора V G1691A в предрасположенности к АИИ, как в перинатальном периоде, так и в детском возрасте, а также предрасположенности к транзиторным ишемическим атакам [92].

Масштабное исследование, проанализировавшее опубликованные данные по инсульту у детей в возрасте до 18 лет, охватившее период с 1970 г до 2009 г, включило 1764 пациента с инсультом (1526 детей с АИИ и 238 детей с церебральным синусовым венозным тромбозом) и 2799 контрольных пациентов без зарегистрированного инсульта. По результатам проведенного анализа была продемонстрирована статистически значимая связь между первичным инсультом и каждым из исследованных тромбофилических факторов, причем различий для показателей артериального ишемического инсультом и церебрального синусового венозного тромбоза не было обнаружено. Суммарные отношения шансов составили 7,06 (95% ДИ от 2,44 до 22,42) для дефицита антитромбина; 8,76 (95% ДИ от 4,53 до 16,96) для дефицита протеина С; 3,20 (95% ДИ от 1,22 до 8,40) для дефицита протеина S; 3,26 (95% ДИ от 2,59 до 4,10) для фактора V G1691A; 2,43 (95% ДИ от 1,67 до 3,51) для фактора II G20210A; 1,58 (95% ДИ от 1,20 до 2,08) для MTHFR C677T (для артериального ишемического инсульта); 6,95 (95% ДИ от 3,67 до 13,14) для антифосфолипидных антител (для артериального ишемического инсульта); 6,27 (95% ДИ от 4,52 до 8,69) для повышенного липопротеина и 11,86 (95% ДИ от 5,93 до 23,73) для комбинированых тромбофилий. Для 6 исследований перинатального АИИ суммарные отношения шансов составили 3,56 (95% ДИ от 2,29 до 5,53) для фактора V и 2,02 (95% ДИ от 1,02 до 3,99) для фактора II. Таким образом, представленный мета-анализ свидетельствует о том, что тромбофилия является значимым фактором риска для инсульта [ 92].