Для таргетной терапии БА сегодня в мире применяют моноклональные антитела, взаимодействующие с ключевыми патогенетическими факторами, отвечающими за развитие воспалительного ответа при БА – антитела против IgE и ИЛ-5. Разрабатываются препараты против других значимых интерлейкинов и их рецепторов. Место этих препаратов условно представлено на рис 3.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Мишени для биологических препаратов, применяемых в лечении БА
Анти-IgE-терапия.
Аллергическая БА развивается с участием аллергического воспаления 1 типа (по классификации Gell, Coomstrongs, 1975), одним из основных участников которого является IgE. Он связывается с высоко аффинными рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток, базофилов, антигенпрезентирующих дендритных клеток, формируя сенсибилизацию к причиннозначимому для данного пациента аллергену. При поступлении в сенсибилизированный организм аллергена, происходит его связывание с IgE, фиксированными на рецепторах эффекторных клеток, что, в свою очередь, стимулирует выброс из них провоспалительных цитокинов и развитие симптомов. Именно поэтому связывание моноклональными антителами свободного IgE в крови пациента с БА стало первой и значимой целью для создания биологической молекулы противоастматического направления. Омализумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее свободный IgE и препятствующее его взаимодействию с рецепторами тучных клеток, базофилов и др. участников аллергического воспаления 1 типа [10]. Препарат дозируется индивидуально, в зависимости от веса пациента и исходного уровня общего IgE, назначается в виде подкожных инъекций 1 раз в 2-4 недели. Лечение омализумабом приводит к уменьшению симптомов астмы, увеличению спирометрических показателей, снижению потребности в использовании препаратов неотложной терапии, повышению качества жизни, снижает риск развития обострений и госпитализаций [11, 12].
Наиболее частыми побочными реакциями, описанными при использовании омализумаба, являются местные реакции, встречающиеся до 45% случаев. Как правило, эти реакции проходят самостоятельно и не требуют дополнительной терапии [12]. Описан также минимальный риск развития анафилаксии, оцениваемый разными авторами до 0,2%. Большинство системных реакций на омализумаб развивается в течение первых 60-90 минут от момента введения препарата, что диктует необходимость пребывания пациента под наблюдением медицинского персонала в учреждении, оборудованном для оказания помощи при анафилаксии, в течение этого времени [10].
Анти-ИЛ-5 антитела.
ИЛ-5 – это ключевой цитокин при эозинофильной ТБА, высвобождаемый Тh2-клетками под действием аллергических стимулов и из ILC-2 под действием неспецифических раздражителей, включая патогены, поллютанты, табачный дым, механические и термические повреждающие факторы. ИЛ-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует их и увеличивает их выживаемость. Все эти факторы стали обоснованием необходимости разработки антител против ИЛ-5 как перспективных противоастматических препаратов.
В настоящее время разработаны три молекулы моноклональных антител против ИЛ-5. Две из них – Меполизумаб и Реслизумаб взаимодействуют со свободным ИЛ-5, одна – Бенрализумаб – взаимодействует с альфа-цепью высоко аффинного рецептора для ИЛ-5.
Реслизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k) высокоаффинные к IL-5, разработанное для лечения пациентов с неконтролируемой БА эозинофильного фенотипа в качестве поддерживающей терапии для предотвращения обострений, облегчения симптомов и улучшения функции легких у взрослых пациентов в возрасте ≥ 18 лет, страдающих БА с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля (сохранение персистирующих астматических симптомов и/или частых обострений астмы) несмотря на стандартное лечение, соответствующее 4-5 ступени по GINA, 2018 [1, 13, 14].
Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг, применяется один раз каждые четыре недели (в виде внутривенной инфузии в течение 20-50 минут) в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов) [14].
В контролируемых клинических исследованиях III фазы получены данные, обосновывающие эффективность и безопасность реслизумаба у больных ТБА (ACQ ≥1,5) с повышенным числом эозинофилов (≥400 клеток/мкл), а также у пациентов с умеренной или тяжелой астмой, неконтролируемой несмотря на лечение умеренными или высокими дозами ИГКС [15, 16]. Было получено снижение частоты обострений БА (до 59%), раннее и стабильное улучшение функции легких, снижение выраженности симптомов и улучшение контроля БА, улучшение качества жизни пациентов, выраженное снижение эозинофилии крови и мокроты [15-20].
Долгосрочное наблюдение за пациентами продемонстрировало, что препарат Реслизумаб переносится хорошо. К наиболее частым НЯ (общим как для групп больных, получавших плацебо, так и для пациентов на реслизумаба) следует отнести НЯ, связанные с ухудшением течения БА и аллергического ринита, назофарингиты, синуситы и инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, бронхиты и инфекции мочевыводящих путей [16]. В клинических исследованиях у 0,3% пациентов, страдающих ТБА, зарегистрирована реакция, расцененная как анафилактическая, в связи с приемом препарата Реслизумаб. Проявления включали кожные реакции или реакции со стороны слизистой оболочки, диспноэ, хрипы, желудочно-кишечные симптомы и озноб. Данные нежелательные явления наблюдались во время или сразу по завершении инфузии реслизумаба и были полностью устранены без последствий при помощи соответствующего стандартного лечения. Ни у одного из пациентов не наблюдалось развитие иммунной реакции в виде образования антител на Реслизумаб [14, 15].
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина5 (ИЛ5) человека с высокой степенью аффинности и специфичности. Меполизумаб ингибирует биологическую активность ИЛ-5 в нано молярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов. Меполизумаб показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет [21].