Данные клинических исследований
В двух метаанализах регистрационных исследований третьей фазы ПОАК повышали риск больших ЖКК на 23–25% (р=0,04–0,01) относительно варфарина у пациентов с ФП [65, 66]. Следует отметить, что такие результаты были ассоциированы с лечением ривароксбаном, дабигатрана этексилатом и эдоксабаном, в то время как апиксабан статистически значимо риск больших ЖКК по сравнению с варфарином не повышал [66].
В исследовании RELY [8] использование дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза/сут у пациентов с ФП (средний возраст 71 год) ассоциировалось с более высоким риском ЖКК по сравнению с применением варфарина (ОтнР 1,50; 95% ДИ: 1,19–1,89). В то же время при терапии дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг 2 раза/сут статистически значимых различий в сравнении с варфарином уже не обнаруживалось (ОтнР 1,10; 95% ДИ: 0,86– 1,41) [8]. В исследовании RELY общее повышение риска ЖКК, наблюдаемое при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, происходило за счет когорты «хрупких» пациентов (имеющих синдром старческой астении) [8]. В связи с этим в инструкции по медицинскому применению дабигатрана этексилата рекомендуется назначать препарат в дозе 150 мг 2 раза/сут пациентам с ФП в возрасте <80 лет без повышенного риска кровотечений (HAS-BLED <3 баллов), а также не принимающим одновременно верапамил; если эти условия не выполняются, доза должна быть снижена до 110 мг 2 раза/сут [67].
В дальнейшем был выполнен post hocанализ [67] исследования RE-LY, где производилось моделирование вышеописанного дифференциального применения дозы дабигатрана этексилата в соответствии с инструкцией по применению, и такая терапия сравнивалась с хорошо контролируемым лечением варфарином (МНО 2–3, среднее время его нахождения в терапевтическом диапазоне 67,3%). В результате такого моделирования наблюдалась лишь тенденция к повышению риска больших ЖКК в группе дабигатрана этексилата, которая не достигала статистической значимости (ОР 1,23; 95% ДИ: 0,96–1,59) [67].
В исследовании ROCKETAF пациенты, рандомизированные в группу ривароксабана, имели статистически значимо более высокую частоту ЖКК по сравнению с лицами, получавшими варфарин (3,15 против 2,16%; p <0,001) [9].
Что касается эдоксабана, то в исследовании ENGAGE AFTIMI 48 [10] при использовании препарата в дозе 60 мг отмечалось статистически значимое (р=0,03) повышение риска больших ЖКК по сравнению с варфарином (ОР 1,23; 95% ДИ: 1,02–1,5). В то же время у пациентов, получавших низкую дозу эдоксабана (30 мг/сут), частота ЖКК была ниже по сравнению с варфарином (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53–0,83; р <0,001).
В метаанализе [4], изучавшем риск ЖКК и клинически значимых кровотечений у пациентов, принимающих ПОАК по различным показаниям (ФП, профилактика тромботических осложнений после ортопедических операций, венозный тромбоз и даже ОКС), ЖКК встречались в 1,5%, из них 89% были «большими» [4]. Риск ЖКК среди пациентов, принимавших ПОАК, по сравнению с прочими стратегиями антитромботической терапии, был выше на 45% (отношение шансов (ОШ) 1,45; 95% ДИ: 1,07–1,97). Среди ПОАК статистически значимо повышали такой риск дабигатрана этексилат (ОШ 1,58; 95% ДИ: 1,29–1,93) и ривароксабан (ОШ 1,48; 95% ДИ: 1,21–1,82) [4].
Единственным представителем класса ПОАК, который, повидимому, не приводит к увеличению риска ЖКК в большей степени, чем варфарин, является апиксабан [15]. Так, в опорном исследовании ARISTOTLE наблюдалась сопоставимая частота больших ЖКК при приеме апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут и варфарина (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,7–1,15; рис. 1) [68]. Преимущества профиля безопасности апиксабана в отношении ЖКК отмечены в публикации рабочей группы ESC в 2017 г. [69], которая предлагает использовать этот ПОАК у пациентов с ФП, имеющих высокий риск кровотечения из ЖКТ. Следует отметить, что в данной публикации [69] не приводятся критерии высокого риска ЖКК, а эксперты обращают внимание на то, что трактовка этого понятия в известной степени довольно условна. С другой стороны, до настоящего времени не проводились РКИ, в которых различные ПОАК сравнивались бы напрямую.
&hide_Cookie=yes)
Рисунок 1. Алгоритм оценки риска ЖКК и защиты ЖКТ при терапии ОАК и
Еще одним клинически значимым аспектом являются различия в преимущественной локализации ЖКК, индуцируемых тем или иным ПОАК [54, 70]. ЖКК на фоне терапии дабигатрана этексилатом чаще (в 53% случаев) возникают в нижних отделах ЖКТ [12]. Это можно объяснить неполным всасыванием препарата в верхних отделах ЖКТ, ввиду чего повышается его доступность в толстой кишке, где он может индуцировать кровотечение из исходно существующих поражений, в частности эрозий слизистой оболочки и областей ангиодисплазии [54, 70]. Напротив, при приеме ривароксабана кровотечение чаще наблюдается в верхних отделах ЖКТ (в 76% случаев), а вот при использовании апиксабана 10 мг/сут различий в частоте кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ не отмечается [12]. Отчасти такую закономерность локализации ЖКК можно объяснить тем, что приеме ривароксабана (который применяется 1 раз/сут) создаются условия для более высокой пиковой концентрации препарата, чем при использовании апиксабана (который применяется 2 раза/сут) [54, 68]. Этим же механизмом, вероятно, объясняется более высокая относительная частота больших ЖКК, наблюдающаяся при приеме ривароксабана по сравнению с дабигатраном, принимаемым, в свою очередь, 2 раза/сут [2, 71].
Данные РКИ, в которых среди прочего анализировался риск развития ЖКК на фоне терапии ПОАК, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивалась взаимосвязь применения прямых оральных антикоагулянтов с риском желудочно-кишечных кровотечений