Глава 22. Гемостаз и воспаление

Ни одна специальность не приносит порой
столько моральных переживаний, как врачебная

А.П. Чехов

На эффективность работы экстракорпорального контура влияют:

1. подход к режиму работы и выбору компонентов экстракорпорального контура (сосудистый доступ, экстракорпоральный контур);
2. факторы системы гемостаза пациента (тромбоциты, фибриноген, уровень NETs, PAI-1, соотношение ADAMTS-13/фактор Виллебранда);
3. фармакологические методы стабилизации крови в экстракорпоральном контуре (гепариновая/цитратная антикоагуляция, восполнение дефицита антитромбина III).

Ранее рассматривались биофизические причины повышенной свертываемости (дисфункция катетера, метод ЭГК) крови при проведении экстракорпорального очищения крови (рис. 22.1). Существует значительная взаимосвязь между медиаторами воспаления (фактором некроза опухоли α, эндотоксином, IL-6) и прокоагулянтными механизмами при сепсисе. Данный механизм служит для изоляции внедрившегося микроорганизма [1, 2].

Рис. 22.1. Активация системы гемостаза медиаторами воспаления по прокоагулянтному сценарию

Тромбоциты участвуют в формировании тромба, также в воспалении и врожденных иммунных реакциях. Тромбоциты взаимодействуют с иммунными клетками, имеют рецепторы TLR2, TLR4, TLR7 и TLR9.

На тромбоцитах расположены Fc-рецепторы, например FcγRIIA, FcεRI и FcαRIA. FcγRIIA на тромбоцитах позволяет участвовать в иммунитете против бактерий. Перекрестная связь FcαRI на тромбоцитах способствует продукции тромбоцитами протромботических и провоспалительных медиаторов. Активация тромбоцитов через FcεR1 вызывает высвобождение хемокина RANTES и серотонина, которые способствуют провоспалительному ответу. На тромбоцитах расположены рецепторы для компонентов комплемента (CR2, CR3, CR4, C1qR) и C1-ингибитора, факторов D и H [15].

Ведущую роль во взаимодействии системы гемостаза и воспаления играет эндотелий. В нормальных условиях и при отсутствии повреждений эндотелий активно подавляет выработку тромбина за счет продукции ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), антитромбина, гепарансульфата, тромбомодулина. При отсутствии стимула эндотелий также является антитромбоцитарным и предотвращает активацию, секрецию и агрегацию адгезии тромбоцитов за счет продукции NO, простациклина. Когда целостность эндотелия нарушена, эндотелий становится прокоагулянтным и ускоряет образование тромбина (рис. 22.2). Фибринолитическая реакция модулируется высвобождением как антифибринолитических, так и профибринолитических молекул. Урокиназа (активатор плазминогена в моче — uPA) и tPA являются профибринолитическими и служат для активации плазминогена, тогда как PAI-1 ингибирует оба фермента и обладает антифибринолитическим действием. Активация, секреция и агрегация тромбоцитов усиливается при повреждении эндотелия. Воздействие vWF на субэндотелиальный матрикс позволяет тромбоцитам прикрепляться к поверхности сосуда. Р-селектин также способствует прикреплению тромбоцитов [17].

Рис. 22.2. Взаимодействие протромботических и фибринолитических процессов

В условиях стресса в ответ на выброс IL-6 гепатоциты, помимо фибриногена, продуцируют другие острофазовые белки, например PAI-1 [3].

Впервые в 1984 г. D.J. Loskutoff, T.S. Edgington выделили очищенный PAI-1 из среды культивируемых эндотелиальных клеток [4]. Тем не менее основными источниками PAI-1 в плазме являются печень и жировая ткань [5, 6].

PAI-1 — гликопротеин массой 45 кДа — является первичным физиологическим ингибитором сериновых протеаз тканевого и урокиназного типов активаторов плазминогена (tPA и uPA соответственно).

Передача сигналов IL-6 играет решающую роль в дисфункции эндотелиальных клеток при бактериальных и вирусных поражениях. Повышенные уровни PAI-1 коррелируют с уровнями IL-6 при синдроме высвобождения цитокинов (Cytokine Release Syndrome — CRS), они индуцируются эндотелиальными клетками посредством передачи сигналов IL-6. Повышенные уровни PAI-1 поддерживают прогрессирование эндотелиопатии и коагулопатии у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [7].

Представляется интересным взаимодействие системы комплемента, эндотелия сосудов и системы гемостаза. Воздействие комплемента на эндотелий при этом может быть «сфокусированным», например при аутоиммунных болезнях, гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) 2-го типа, и «случайным», что наблюдается при септическом шоке, тяжелой травме, эмболии околоплодными водами [8].

Таким образом, взаимодействие «комплемент–гемостаз–эндотелий» при травме происходит преимущественно по гиперкоагуляционному сценарию. В условиях повреждения и потенциального инфицирования это патогенетически оправданно для быстрой локализации и санации очага. При контролируемом повреждении существует ряд белков, сдерживающих чрезмерную активацию комплемента, таких как С1 — ингибитор (C1INH), который контролирует также активацию фактора Хагемана, С4b — связывающий белок, фактор I, сывороточный фактор H (FH), фактор ускорения распада комплемента (СD55), ингибитор мембраноатакующего комплекса (CD59) и др. [16]. Активацию системы гемостаза контролируют TFPI, антитромбин III, комплекс «протеин С–тромбомодулин» и т.д.

Очевидно, что при приобретенном или врожденном дефиците белков-регуляторов возможна чрезмерная активация системы «гемостаз–комплемент», что может приводить к повышенному тромбообразованию [11]. Интересно, что при врожденном дефиците белков — компонентов системы комплемента снижается устойчивость организма перед инфекционными агентами, что, в свою очередь, повышает риск диссеминации инфекции [9]. Считается, что ингибирование компонентов комплемента приводит к снижению полиорганной дисфункции на моделях тяжелого сепсиса. Использование компстатина (С3-ингибитора) показало снижение числа тромбозов в септических моделях [10].