Определение
Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим негнойным деструктивным воспалением мелких внутрипеченочных желчных протоков, их дальнейшим разрушением и исчезновением с последующим формированием фиброза и его конечной стадии — ЦП [8].
До 2015 г. термин «первичный билиарный холангит» был известен как «первичный билиарный цирроз». Однако новые аспекты диагностики (определение AMA) позволяли все чаще выявлять данное заболевание печени до развития цирроза. Широко назначаемая УДХК в качестве терапии первой линии показала хорошие результаты: наблюдалось значимое замедление прогресса заболевания до цирротической стадии. В связи с этим EASL, Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) вместе с другими исследователями было предложено пересмотреть и изменить термин и номенклатуру холестатического заболевания печени [29].
Смена дефиниции болезни гармонично укладывается в рамки концепции превентивной медицины, поскольку своевременной постановкой диагноза и адекватной терапией эту фазу заболевания можно продлить на годы и десятилетия, однако все эти годы пациента «травмирует» заранее поставленный диагноз ЦП.
Эпидемиология
По разным данным, заболеваемость колеблется в пределах 0,3–5,8 человека на 100 000 населения. ПБХ является довольно редким заболеванием, однако в последние несколько десятилетий отмечается значительное увеличение заболеваемости и распространенности этого заболевания [31]. Возможно, такая тенденция обусловлена более углубленным предметным изучением эпидемиологии и улучшением диагностики ПБХ, увеличением продолжительности жизни этих пациентов (в связи с изменением базисной терапии заболевания), увеличением числа пожилых пациентов (относящихся к группе риска). Наибольшая распространенность ПБХ отмечена в азиатских странах (Япония, Китай — до 192 случаев на 1 млн населения), наименьшая — в США (до 40 на 100 000 населения) [8].
ПБХ значимо чаще бывает у женщин старше 40 лет и не встречается в детском возрасте. У женщин ПБХ нередко сопровождается выраженными клиническими симптомами, хуже поддается базисной терапии [3]. Мужчины обычно страдают ПБХ в возрасте старше 45 лет, при этом клинические симптомы малочисленны или отсутствуют, заболевание хорошо поддается лечению. Скорректированная по возрасту распространенность на 100 тыс. человек составляет 65,4 случая у женщин и 12,1 случая у мужчин [21]. Многочисленные исследования показали, что мужской пол связан с задержкой в диагностике и, как следствие, увеличением возраста при выявлении ПБХ [4].
Факторы риска, патогенез
Факторы окружающей среды, такие как многократные инфекции, вызванные Escherichia coli, курение, ксенобиотики, воздействие токсинов, ассоциированы с более высоким риском развития ПБХ [27]. Немаловажную роль при ПБХ играет генетическая предрасположенность, а именно ассоциация с гаплотипами HLA-DRB113, ИЛ-12A, ИЛ-12RB2, STAT4, IRF5-TNPO3,17q12/21, MMEL1, SPIB, CTLA-4, встречаемыми при других аутоиммунных заболеваниях [14, 16]. Фактор риска — наличие ПБХ у родственников, при этом риск развития заболевания увеличивается с возрастанием степени родства.
Патогенез ПБХ многоступенчатый и сложный, в нем объединены параллельные и последовательные механизмы иммунного воспаления. Основным в патогенезе ПБХ является нарушение иммунного регулирования, особенно потеря толерантности к митохондриальным антигенам [20]. В связи с этим основным диагностическим критерием ПБХ является наличие антител к Е2-компоненту пируватдегидрогеназного комплекса [15].
Ключевым звеном патогенеза ПБХ является образование AMA при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов и иммунной реакции против Е2-компонента пируватдегидрогеназного комплекса митохондриальных мембран. Это приводит к дисбалансу процессов врожденного и адаптивного иммунитета с развитием одностороннего иммунного ответа против билиарных эпителиальных клеток [19].
Активированные ранее Т-лимфоциты стимулируют образование интерферона-γ (усиливающего цитокиновую активность T-лимфоцитов), ФНО-α (индуцирующего апоптоз и старение эпителиальных клеток желчных протоков), ИЛ-4 (усиливающего активность В-лимфоцитов и выработку антител) [30].
Важную роль в цикле иммунных реакций, приводящих к ФП, играют активированные янус-киназами и ядерным фактором макрофаги, цитотоксические лимфоциты. Количество последних увеличивается по мере прогрессирования ПБХ, при этом возрастает продукция перфорина и гранзима, ФНО-α, ИЛ-17, которые вместе также стимулируют апоптоз или старение эпителиальных клеток желчных протоков [2].
В норме желчные кислоты образуют комплексы с фосфатидилхолином и выводятся посредством белка множественной лекарственной устойчивости. При ПБХ из-за нарушения активности анионного обменника и секреции бикарбоната, не связанные в комплексы желчные кислоты, непосредственно действуют на мембраны эпителиоцитов желчных протоков, что дополнительно стимулирует их апоптоз [30].
В процессе старения и апоптоза клетками эпителия желчных протоков активируются звездчатые клетки печени, которые дополнительно поддерживают воспаление, стимулируют фиброз и нарастание холестаза.