Определение
Болезнь Вильсона (БВ-К) [син.: болезнь Вильсона–Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия] — редкое тяжелое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печеночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях [4].
Эпидемиология
БВ-К относят к орфанным заболеваниям, при этом показатели распространенности неоднородны. В среднем распространенность в мире составляет 1:30 000, более поздние исследования свидетельствуют о меньших значениях распространенности 1:56 000–66 000. Частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40. Заболеваемость повышена в странах с частыми близкородственными браками [2]. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них 16,9% детей). Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой [3].
Факторы риска, патогенез
БВ-К — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена ATP7B в хромосоме 13. ATP7B кодирует транспортный белок меди аденозинтрифосфатазу P-типа, находящийся в транссетях Гольджи гепатоцитов. Белок ATP7B отвечает за транспортировку меди через мембраны органелл гепатоцитов с последующим выделением в желчь, также встраивает ионы меди в церулоплазмин, тем самым обеспечивая их системный транспорт. Вследствие генетического дефекта обе эти функции инактивируются. Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и легких.
Тип наследования БВ-К аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов. Наиболее распространенный патогенный вариант среди европеоидной расы — H1069Q. Около 50–80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы, являются носителями по крайней мере одной аллели с этой мутацией [14].
Снижение функции медь-транспортирующей аденозинтрифосфатазы приводит к изменению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению ее встраивания в церулоплазмин. Медь начинает накапливаться первоначально в печени. По мере прогрессирования заболевания в отсутствии лечения способность печени аккумулировать медь исчерпывается, она откладывается в клетках головного мозга, роговице и почках. Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ. Избыток меди в клетке приводит к образованию свободных радикалов и активизации перекисного окисление липидов. Медь ингибирует функции многих протеинов, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами. Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы. Все это приводит к разрушению перегруженных медью клеток. Лизис гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке крови, компенсаторному повышению ее суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях. Избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам [11].
Классификация
Код по МКБ-10
Е83.0 Нарушения обмена меди.
Код по МКБ-11
5C64.00 Болезнь Вильсона.
Клинико-патоморфологическая классификация. Бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен до проявления симптомов [13].
- Абдоминальная (печеночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с ОПН или признаками хронической печеночной недостаточности; фульминантная печеночная недостаточность, ЦП.
- Церебральная (неврологическая) форма (около 40–50% случаев): характерны разнообразные экстрапирамидные нарушения (тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз), психические нарушения (депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды).
- Смешанная форма: сочетание неврологических и печеночных проявлений [15].
Классификация по течению
- Латентная стадия.
- Стадия клинических проявлений.
- Стадия отрицательного баланса меди (на фоне лечения).
Клиническая картина
Первые проявления БВ-К могут возникнуть в любом возрасте, у большинства пациентов болезнь проявляется в возрасте от 5 до 35 лет, чаще дебютирует с поражения печени (40–50%). При этом описаны случаи начала заболевания как в 3, так и в 74 года [20].
Развернутая клиническая картина БВ-К обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции.
Симптомы поражения печени при БВ-К весьма вариабельны. Выделяют три основных варианта: хронический гепатит, ЦП и фульминантная печеночная недостаточность (фульминантный гепатит). У детей поражение печени развивается раньше, чем возникают неврологические симптомы. Клинический дебют БВ может быть в виде фульминантного гепатита (чаще у детей и подростков), проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночной и почечной недостаточностью. Иногда клинические симптомы крайне напоминают картину острого вирусного гепатита. Этот вариант заболевания без ТП приводит к практически 100% летальности, поэтому таких пациентов необходимо незамедлительно включать в лист ожидания ТП.