Определение
Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — прогрессирующее аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящий к накоплению эфиров Хс и ТГ в органах и тканях. Заболевание относится к группе лизосомных болезней накопления, связанных с нарушением функции лизосом [1].
Инфантильная форма — болезнь Вольмана (БВ), впервые была описана им в 1956 г. как случай тяжелого истощения, гепатоспленомегалии, кальцификации надпочечников с последующим летальным исходом на 1-м месяце жизни. Дебют заболевания — от неонатального периода до 3–6 мес жизни.
Вторая форма болезни — болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), была описана в 1963 г. как случай выраженной гиперхолестеринемии, гепатомегалии и накопления эфиров Хс в печени 12-летнего мальчика. В настоящее время оба заболевания рассматривают как клинические формы ДЛКЛ [2].
Эпидемиология
Распространенность ДЛКЛ вариабельна в зависимости от факторов этнической принадлежности и географического положения. В среднем частота ДЛКЛ составляет 1:40 000–1:300 000 живых новорожденных. Частота встречаемости младенческой формы заболевания в 2–2,5 раза ниже и составляет 1 на 100 000–500 000 живорожденных новорожденных. Частота заболеваний в Российской Федерации примерно 1:70 000 новорожденных [1].
Возраст начала заболевания, переменные скорости прогрессирования заболевания, наблюдаемые между пациентами с ДЛКЛ, связаны с характером мутаций, вызывающих заболевание, и с конечной степенью остаточной активности фермента. Тем не менее могут быть и другие факторы риска, влияющие на прогрессирование заболевания (например, воздействие окружающей среды) [2].
Классификация
Код по МКБ-10
Е75.5 Другие нарушения накопления липидов.
Коды по МКБ-11
5С52.1 Врожденные нарушения обмена стеролов.
5C52.10 Нарушения синтеза холестерина.
Клинические формы ДЛКЛ
- Инфантильная — БВ.
- БНЭХ с дебютом в возрасте старше 6 мес (наиболее часто в 2–5 лет).
Этиология и патогенез
Заболевание связано с мутациями гена LIPA, который картирован на хромосоме 10 (10q23.31). Наиболее распространенная мутация — синонимичная замена, нарушающая сайт сплайсинга в экзоне 8 c.894G > A. Данный патогенный аллель становится причиной заболевания в более чем половине опубликованных случаев. Наличие данного варианта в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии сохраняет 3–5% остаточной активности ЛКЛ.
В норме попавшие в лизосому путем рецептор-опосредованного эндоцитоза нейтральные жиры (эфиры Хс и в меньшей степени ТГ) под воздействием ЛКЛ расщепляются до свободного Хс и ЖК. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлеченных в синтез и захват Хс, а также липогенез. Внутриклеточное накопление свободного Хс приводит к подавляющему воздействию на рецепторы ЛПНП, уменьшению поступления в клетку и снижению синтеза Хс, а также к усилению его этерификации. Вследствие внутриклеточного накопления ЖК ингибируется образование фосфолипидов и ТГ.
При отсутствии или снижении активности ЛКЛ нарушается распад эфиров Хс и ТГ, происходит их накопление в лизосомах клеток, преимущественно печени, селезенки, кровеносных сосудов, надпочечников, в ворсинах кишечника, костном мозге, лимфатических узлах, в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы. Соответствующий недостаток свободного Хс в клетке приводит к опосредованной стериновым регуляторным элементом связывания белков стимуляции эндогенного синтеза Хс, высокой плотности рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и эндоцитозу посредством рецепторов ЛПНП. В гепатоцитах больных с ДЛКЛ увеличение синтеза Хс приводит к увеличению продукции Хс липопротеидов очень низкой плотности и его секреции, что выступает в качестве важного содействующего фактора в развитии гиперхолестеринемии. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В — белка плазмы крови, который является частью ЛПНП. Увеличение экспрессии 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы является результатом опосредованного стериновым регуляторным элементом уменьшения Хс, что приводит к увеличению уровня свободного Хс. Таким образом, накопление эфиров Хс и ТГ в органах и тканях сопровождается дислипидемией: в сыворотке крови определяются повышенный уровень Хс, ЛПНП, при этом уровень ЛПВП соответствует норме или снижен. У части пациентов регистрируется гипертриглицеридемия.
По мере прогрессирования заболевания формируются ФП и ЦП с развитием печеночной недостаточности. Увеличение селезенки обусловлено отложением эфиров Хс в макрофагах и прогрессированием ЦП с формированием ПГ, что сопровождается нарастанием признаков гиперспленизма.
Патогенетические механизмы формирования анемии и тромбоцитопении при ДЛКЛ не до конца изучены. Одним из возможных механизмов является накопление эфиров Хс и ТГ в клетках макрофагально-моноцитарной системы. Кроме того, анемия может как носить алиментарно-дефицитный характер, так и быть следствием гиперспленизма при формировании ПГ. Следствием гиперспленизма являются также тромбоцитопения, лейкопения.