2.1. Роль генетики в патогенезе ожирения
Ожирение является сложным, многофакторным заболеванием, отражающим различные взаимодействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды.
Генетика ожирения достаточно сложна. На долю моногенных форм приходится не более 5% всех наблюдаемых случаев (до 13% в популяциях с большим количеством близкородственных браков) [1]. Моногенное ожирение развивается вследствие патогенных вариантов в отдельных генах, большинство из которых участвуют в центральной регуляции аппетита и пищевого поведения. Таким является лептин-меланокортиновый путь, связанный с передачей сигнала от лептина, вырабатываемого адипоцитами, и рецептора лептина в аркуатные и вентромедиальные ядра гипоталамуса. Гипоталамус играет ключевую роль в регуляции веса, но именно открытие лептина позволило уточнить систему с ее связями с жировой тканью, поджелудочной железой и кишечником. Роль этой системы в контроле хорошо иллюстрирует тот факт, что даже носители гетерозиготных вариантов генов центральной регуляции пищевого поведения отличаются. Среди 701 пациента [50,8±10,6 года, индекс массы тела (ИМТ) — 45,6±7,3 кг/м2, 79% женщин] клиники Мэйо, перенесших бариатрическую операцию по поводу морбидного ожирения, у 63 пациентов выявлены гетерозиготные варианты в генах лептин-меланокортинового пути (LEPR, PCSK1, POMC, SH2B1, SRC1, MC4R и SIM1). Через 15 лет наблюдения процент общей потери массы тела у носителей составил –16,6±10,7 по сравнению с –28,7±12,9 у «не-носителей», а процент восстановления веса после максимальной потери веса составил 52,7±29,7 у носителей по сравнению с 29,8±20,7 у «не-носителей» (разница = 22,9%; 95% доверительный интервал от 5,3 до 40,5) [2].
Относительно редкими являются и синдромальные формы ожирения (см. раздел 8.1). Наиболее частым видом ожирения как у детей, так и у взрослых является полигенное, конституционально-экзогенное, или простое, ожирение, связанное с несоответствием количества потребляемых и расходуемых калорий в условиях наследственной предрасположенности. Энергетический дисбаланс приводит к избытку жировой ткани, а сидячий образ жизни в сочетании с высококалорийным питанием, характерным для современного общества, считаются основными факторами окружающей среды, приводящими к развитию ожирения. Нельзя отрицать, что огромный прогресс в технологическом развитии привел к снижению физической активности во всем мире, но, поскольку ожирение в настоящее время затрагивает младенцев и население развивающихся стран, эту пандемию ожирения нельзя объяснить только им.
Сегодняшняя «отрицательная черта» в биологии человека — способность избыточно накапливать жировую ткань — могла быть преимуществом для выживания в прежние времена, когда пищи было относительно мало, а высокая физическая активность значилась естественным компонентом повседневной жизни. Так выглядит современная гипотеза, высказанная Джеймсоном Нилом в 1962 г., о наличии в популяции «бережливого гена» — генетического варианта, способствующего накоплению жира, полезного во время голодания, но вызывающего развитие ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний в условиях избытка питательных веществ [3].
С одной стороны, есть много доказательств того, что существует генетически опосредованная биологическая система для регулирования массы тела. Так, животные и люди поддерживают заданную точку для веса, к которой они возвращаются после периодов ограниченного потребления пищи, независимо от того, сколько веса они теряют. Монозиготные близнецы, выросшие порознь, имеют до 80% сопоставимый по жировой массе вес тела, в то время как у дизиготных близнецов это соответствие достигает не более 40%, а усыновленные дети имеют тот же вес, что и их биологические, а не приемные родители [4–6].
Еще одним доказательством роли генетики являются наблюдения за различиями в распространенности ожирения между этническими группами. Например, уровень ожирения в европейских и азиатских популяциях составляет менее 35%, в то время как в популяциях индейцев Пима и островов Тихого океана он достигает 50–80% [7].
И в то же время семейные исследования распространенных форм детского ожирения хотя и выявили ряд локусов, обнаруженных путем сцепления, но лежащие в основе генетические механизмы до сих пор не установлены. Вместо этого семейный анализ оказался полезным для выявления хромосомных локусов, вызывающих редкие синдромы ожирения с высокой пенетрантностью — синдром Прадера–Вилли (СПВ), синдром Альстрома, синдром Барде–Бидля (СББ) [8].
Все это способствовало пониманию того, что для развития «простого» ожирения необходимо взаимодействие между несколькими полигенными вариантами, как по отдельности, так и в сочетании с факторами окружающей среды. Появление чипов с однонуклеотидным полиморфизмом высокой плотности сделало возможным проведение исследований общегеномных ассоциаций (GWAS, англ. Genome-Wide Association Studies), что привело к открытию большого количества генов-кандидатов [9]. Полигенные варианты, связанные с ожирением, распространены на популяционном уровне (то есть частоты аллелей составляют >1%); однако размеры их эффекта невелики. Наименьший предполагаемый размер эффекта значительно меньше 0,1 кг веса, а самый сильный вариант риска (ген FTO, Fat Mass and Obesity Associated Gene) приводит к предполагаемому увеличению массы тела у взрослых на 1130 г [10, 11].
Наиболее масштабное на сегодняшний день исследование по изучению генетического влияния на величину ИМТ (Genetic Investigation of Anthropometric Traits — GIANT), основанное на геномном анализе ассоциаций, выявило 97 хромосомных участков, связанных с развитием ожирения. Суммарно аллели данных сегментов хромосом объясняют от 2,5 до 20% общей вариабельности ИМТ [12–15].