Генетические маркеры целиакии
Е.И. Кондратьева, Е.В. Лошкова, Г.Н. Янкина
Несмотря на то что целиакия описана давно, роль генетических факторов и механизмов предрасположенности и/или резистентности к целиакии до настоящего времени окончательно не определена. Такие факторы, как наличие HLA (гетеродимеры DQ2 и DQ8) и глютена в качестве триггера, необходимы, но не достаточны для реализации целиакии. Это утверждение подтверждают ряд работ, показывающих, что целиакия диагностировалась у пациентов без присутствия каких-либо признанных факторов риска [1, 2].
В настоящее время целиакия распространена по всему миру [3, 4]. Общая распространенность целиакии среди населения во многих странах колеблется от 0,5 до 2%, в среднем около 1% [3, 4]. Частота выявляемости целиакии увеличивается. Так, распространенность целиакии в Финляндии повысилась с 1,05 до 1,99% за период с 1978–1980 до 2000–2001 гг., о чем свидетельствуют ретроспективные исследования [5]. Частота целиакии в Америке увеличивается приблизительно в 2 раза за каждые 15 лет, утверждают американские ученые [6]. Считается, что глобальное распространение целиакии происходит параллельно распределению генотипов HLA, чувствительных к целиакии, при условии, что популяция также подвергается воздействию глютена [7].
В 1989 г. молекулярные методы HLA-типирования подтвердили ассоциацию с целиакией DQ2, DQ8 гетеродимеров HLA класса II [1–4]. HLA-антигены тканевой совместимости (cиноним: главный комплекс гистосовместимости) — белки, расположенные на поверхности большинства клеток, которые выполняют роль «индикаторов», это возможность организма распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител. Синтез белков HLA-системы определяется генами главного комплекса гистосовместимости, которые расположены на коротком плече 6-й хромосомы. Выделяют два основных класса генов главного комплекса гистосовместимости: I класс включает гены локусов А, В, С, II класс — D-область (сублокусы DR, DP, DQ). HLA-антигены I класса представлены на поверхности практически всех клеток организма, в то время как HLA-антигены II класса выражены преимущественно на клетках иммунной системы, макрофагах, эпителиальных клетках.
Роль молекул главного комплекса гистосовместимости в патогенезе целиакии обусловлена их участием в процессе презентации антигенов Т-клеткам. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки СОТК в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов [8, 9].
При этом именно молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпитопами пептидов, поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. В основе иммунологического механизма развития целиакии лежит сенсибилизация глиадином, вследствие чего эпителий кишечника становится мишенью для иммунопатологического процесса. В результате иммунопатологического процесса развивается аутоиммунное воспаление в стенке кишечника, что в конечном итоге приводит к атрофии ворсинок кишечника и углублению крипт, так называемая гиперрегенераторная атрофия. Атрофия СОТК при целиакии сопровождается снижением активности ферментов щеточной каймы энтероцитов, играющих ключевую роль в процессе переваривания и всасывания многих нутриентов [10].
В патогенезе целиакии участвуют такие гены II класса HLA-системы, как HLA-DR3DQ2, DR5DQ2, DR7DQ2 и DR4DQ8. Изучение процессов связывания пептидов с HLA-молекулами выявило, что молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 связывают неодинаковое количество глютеновых пептидов. Установлено, что молекулы HLA-DQ2 связывают больше пептидов глютена, чем HLA-DQ8-молекулы. Именно это различие, как было показано, определяет разный риск развития глютеновой энтеропатии [11].
HLA-DQ2- и DQ8-гены предрасположенности к целиакии
Генетическая основа целиакии и участие в иммунопатогенезе генов HLA-системы и не-HLA-зависимых генов прочно доказаны [12]. Продемонстрирована высокая частота встречаемости целиакии в семьях и тесная связь с локусами HLA DQ2 и/или DQ8 [13–15]. HLA-DQ2 представляет собой гетеродимер, кодируемый разными генами DQA1 (á-цепь) и DQB1 (â-цепь). DQA1*0501 и DQB1*0201 составляют DQ2.5, а DQA1*0201 и DQB1*0202 составляют DQ2.2 [8, 16].
Комплекс DQ2.5 + АПК обладает более высокой стабильностью связанных пептидов и более длительным представлением глютена, чем комплекс DQ2.2 + АПК. Такие различия в стабильности связаны с риском развития целиакии. Таким образом, люди с гаплотипом DQ2.5 имеют более высокий риск развития целиакии, чем люди с DQ2 [8]. Гетеродимер DQ2.5 является наиболее важным гетеродимером при целиакии, присутствует примерно у 90% пациентов [3] и может кодироваться либо в цис-, либо в трансконфигурациях гена, обе из которых связаны с целиакией [8, 17].
Распространенность DQ2/DQ8 в общей популяции составляет 30–40%, и лишь около 3% носителей заболевают целиакией [18]. Распространенность DQ2/DQ8 выше у пациентов с целиакией, чем в общей популяции: более 99% пациентов с целиакией являются носителями DQ2 (≥90%) и/или DQ8 (5%) [3]. Хотя наличие генотипов DQ2/DQ8 важно для развития заболевания, одного этого недостаточно, и в дополнение к факторам окружающей среды должны быть задействованы и другие гены в локусах, не относящихся к HLA. На DQ2/DQ8 приходится 35% генетической предрасположенности к развитию целиакии, а на гены, не относящиеся к HLA, приходится около 65% генетической предрасположенности к данному заболеванию [18].