Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
16px
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Часть I. Гормональный фактор

Молочная железа — это типичный гормон-зависимый орган, то есть составляющие ее клетки и ткани имеют все необходимые компоненты для восприятия гормонально обусловленных регуляторных сигналов и реализации гормон-респонсивных биологических процессов. МЖ реагирует на все изменения в сложной системе гипоталамус–гипофиз–яичники. Наиболее существенное прямое влияние на МЖ оказывают женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. При этом для половых гормонов молочная железа является не только органом-мишенью, но и местом их локального биосинтеза и метаболизма.

Приоритетность гормонального фактора в этиопатогенезе ДЗМЖ отражена в определении самого распространенного из них — мастопатии, сформулированном Всемирной организацией здравоохранения в 1984 г. Согласно этому определению, «фиброзно-кистозная болезнь — это дисгормональный гиперпластический процесс, для которого характерны аномальные внутритканевые изменения в молочной железе». Считается, что патофизиология ФКБ связана с нарушением баланса женских половых гормонов, сопровождающимся избыточной эстрогенной стимуляцией и относительным дефицитом прогестерона.

В тканях женской репродуктивной системы ежемесячно происходят колебания митотической клеточной активности, регулируемые ритмическими изменениями уровня половых гормонов — эстрогенов и прогестагенов. Главными индукторами гормон-зависимых пролиферативных процессов являются эстрогены. В первой фазе менструального цикла секретируемый яичниками эстроген индуцирует пролиферацию клеток эндометрия, которые затем в отсутствие наступления беременности подвергаются апоптотической гибели во время менструации. Аналогично каждый месячный цикл эстроген стимулирует пролиферацию внутреннего слоя клеток протокового эпителия МЖ, которые впоследствии также подвергаются апоптозу. Всего в течение приблизительно 40-летнего репродуктивного периода в организме женщины осуществляется несколько сотен таких циклов.

Попав в клетку, эстроген (Е) взаимодействует с эстрогеновым рецептором (ER), находящимся в цитоплазме в неактивном состоянии. При связывании Е с ER происходит изменение конформации рецептора и его димеризация. После этого активированный гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро, где разворачивается последовательность молекулярных событий, приводящих к активации генной транскрипции. Эти события могут протекать по двум сценариям (см. рис. 5) [1]. При использовании первого — прямого геномного механизма — ER как фактор транскрипции взаимодействует с классическим эстроген-респонсивным элементом (спе­цифической последовательностью ДНК в промоторном участке эстроген-респонсивных генов) и в комплексе с белками-коактиваторами индуцирует генную экспрессию (см. рис. 6, а). В соответствии со вторым — непрямым геномным механизмом — с помощью ER активируется транскрипция генов, не содержащих фрагменты эстроген-респонсивного элемента. В этом случае рецепторы эстрогенов действуют опосредованно, с привлечением вспомогательных факторов транскрипции (AP-1, SP1, NF-Y и др.), активируемых собственными индукторами (см. рис. 6, б). Известно, что примерно 35% генов, на которые воздействует эстроген, не содержат последовательности, подобные эстроген-респонсивному элементу.

Рис. 5. Эстроген-зависимая регуляция экспрессии генов

Рис. 6. Три механизма эстрогенного сигналинга в гормон-чувствительных клетках: прямой геномный механизм (а); непрямой геномный механизм (б); быстрый негеномный механизм (в)

Существует также менее изученный третий — быстрый негеномный механизм эстрогенного сигналинга, когда активированный Е-ER-комплекс не достигает клеточного ядра, не взаимодействует с геномной ДНК и, соответственно, не влияет на транскрипцию. В отличие от классической медленной сигнальной трансдукции, в инициации быстрого негеномного механизма задействованы не ядерные (ERα и ERβ), а специфические эстрогеновые рецепторы, связанные с G-белком (мембранные ER), имеющие более низкое сродство к эстрадиолу. Показано, что мембранные ER гипер­экспрес­сируются в раковых клетках, в частности при РМЖ.

При негеномной передаче эстрогенного сигнала в результате взаимодействия гормон-рецепторного комплекса с сигнальными молекулами, локализованными в околомембранном пространстве, активируются внутриклеточные системы вторичных мессенджеров: циклического аденозинмонофосфата, циклического гуанозинмонофосфата, инозит-1,4,5-три­фос­фата и ионизированного кальция (Ca2+). При этом наблюдается активация большого числа сигнальных каскадов и опосредующих их ферментов (протеинкиназы А, протеинкиназы C, аденилатциклазы, МАР-киназ, PI3K, Akt-киназы, металлопротеиназ), а также кальциевого потока, направленного внутрь клетки [2, 3] (см. рис. 6, в). Согласно последним данным, в норме мембранные ER играют важную роль в регуляции поведенческих и когнитивных функций центральной нервной системы у млекопитающих [3].

Важно понимать, что бо́льшая часть генов, регулируемых эстрогенами, прямо или опосредованно контролирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость. А значит, гиперэкспрессия этих генов неизбежно приводит к усилению клеточного роста и деления. Это гены, кодирующие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и его рецептор (IGF-1R), трансформирующий фактор роста β (TGFβ), онкобелок MYC, антиапоптотический белок Bcl-2, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), циклин D1 и множество других функционально важных белков.

Для продолжения работы требуется Регистрация
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Часть I. Гормональный фактор
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу

Оглавление

Часть I. Гормональный фактор-
Данный блок поддерживает скрол*