А.О. Кибитов
Фармакогенетика изучает генетическое влияние на индивидуальные эффекты фармакологических средств [1]. Привлекательным моментом фармакогенетического анализа является возможность индивидуализированной терапии на основе генетического тестирования: от назначения препарата без предварительного подбора и оптимальной дозировки с начала лечения до выбора наиболее подходящей лекарственной формы и способа доставки. Само генетическое тестирование активно внедряется в клиническую практику, стремительно дешевеет и становится рутинным методом лабораторной диагностики [2].
Феномен генетического полиморфизма — существование в популяции различных вариантов структуры генов, обеспечивает генетическое разнообразие вида и индивидуальность каждого человека, а также является генетической основой как подверженности мультифакториальным полигенным заболеваниям (болезням предрасположения), так и разнообразия вариантов ответа на фармакологические препараты, в том числе ЛС и ПАВ.
Основная парадигма фармакогенетического анализа — концепция «ответа на препарат» с выделением «отвечающих» индивидуумов (респондеры, препарат эффективен) и «не отвечающих» (нон-респондеры, препарат неэффективен), хотя часто возможны смысловые противоречия (например, при анализе побочных эффектов и переносимости). Возможно также выделение специфических групп индивидуумов: с выраженными побочными эффектами или с аверсивной реакцией.
Важнейшими проблемами фармакогенетического подхода являются сложность комплексного анализа генетических и клинических переменных, что диктует необходимость максимально строгого доказательного дизайна таких исследований [3], и акцент на фармакокинетику: 90% исследований изучают генетический контроль систем биотрансформации препаратов (генетика фармакокинетики), и только 10% посвящены генетическому контролю мишеней препарата (генетика фармакодинамики).
Анализ генотипа как набора генов и их полиморфных вариантов — вероятных «виновников» различий в эффектах препаратов у разных больных проводят на основании теоретических и экспериментальных данных о роли той либо иной биохимической системы
в биотрансформации препарата и/или в терапевтическом эффекте. Уровень специфичности невысок с учетом того, что большинство ксенобиотиков трансформируются одними и теми же системами, а знания о «мишенях» препарата часто условны или опираются только на информацию производителя.
Анализ фенотипа как вариантов ответа пациента на препарат, обусловленного генетическими факторами, проводят на основании экспериментальных и клинических данных, в том числе инструментальной и лабораторной диагностики, часто неполных и фрагментарных, особенно в части влияния дозы, способа доставки, выраженности побочных эффектов. Неадекватная оценка эффекта препарата может сама по себе порождать ошибки, в том числе систематические. Чем больше возможностей количественной оценки валидных объективных показателей, тем выше качество и надежность влияния генотипа на эффект препарата. При обнаружении влияния генотипа на эффект препарата в одной из форм необходимо изучение других форм, доз, различных схем курсовых приемов, депо или имплантатов той же субстанции, что требует новых исследований по доказательным протоколам.
Результат стандартного фармакогенетического исследования — утверждение, что носители тех или иных вариантов (полиморфных аллелей и генотипов) тех или иных генов являются с определенной вероятностью респондерами либо нон-респондерами в отношении препарата. Сравнительная простота анализа генетического влияния на фармакокинетику позволяет подразделять пациентов как разных «метаболайзеров» (быстрые, сверхбыстрые, медленные, сверхмедленные) и проводить анализ соотношения «доза–эффект» с учетом курсовых схем. При анализе генетического контроля фармакодинамики говорят о том, что эффективность препарата зависит от генотипа «мишени» — с определенной вероятностью препарат более эффективен у носителей конкретного генотипа.
Важными факторами, которые часто игнорируются, являются этническая принадлежность, пол и возраст пациентов, сопутствующие заболевания, сочетанный прием других препаратов, толерантность. Рассмотрим эти факторы с учетом их влияния при анализе данных фармакогенетического подхода к наркологическим заболеваниям.
Геномы и распределение частот полиморфизмов различны в разных этнических группах. Стандартный протокол клинических испытаний препарата часто не предусматривает этнической однородности когорт, а сравнительные исследования сложных микс-популяций с однородными популяциями дают противоречивые результаты. Этнический фактор важен и в исследованиях болезней зависимости от ПАВ: существуют межпопуляционные различия в употреблении ПАВ (пример — запрет алкоголя в мусульманских странах), многие генетические маркеры, найденные в одной популяции, оказываются неактуальными в другой популяции, а тем более в больших полиэтнических микс-популяциях (США, Россия) [4].
Геномы, распределение частот полиморфизмов и их «эффекты» различны у мужчин и женщин. Клинические испытания, как правило, проводят на смешанных выборках, и сравнительные исследования «мужских» и «женских» выборок, а также разные гендерные доли в смешанных выборках дают противоречивые результаты. В наркологии эта проблема приобретает дополнительный смысл: имеются доказательства межполовых различий в эффектах ПАВ и клинических проявлениях заболевания, в том числе обусловленных генетически [5].