Патогенез

Для успешного лечения кЛХ необходимо понимать патогенез заболевания. В настоящее время большинством исследователей принята гипотеза патогенеза ЛХ, выдвинутая группой немецких ученых во главе с профессором V. Diehl в 1997 г. Современные взгляды на патогенез кЛХ основываются на том, что в большинстве случаев клетки Ходжкина (крупные одноядерные клетки) и Березовского–Рид–Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящей в зародышевом центре фолликула лимфатического узла. В нем в норме происходит процесс антигензависимой пролиферации и клональной селекции зрелых В-лимфоцитов. После антигенной стимуляции во время каждого деления лимфоидной клетки в гене иммуноглобулина (Ig) возникают перестройки («соматическая гипермутация»), которые немедленно отражаются в изменении структуры иммуноглобулинового рецептора на поверхности клетки. Способность мембранных рецепторов-иммуноглобулинов взаимодействовать с антигенами тестируется в присутствии Т-лимфоцитов. Таким образом, фактически путем случайного подбора достигается определенная конфигурация гена, способная обеспечить синтез антитела с высокой специфичностью и аффинностью к антигену, который запустил процесс иммунного ответа. В дальнейшем происходит переключение гена иммуноглобулина с продукции IgM на продукцию IgG. Очевидно, что в ходе соматических мутаций могут возникать ошибки (рис. 2). Около 50% пролиферирующих В-лимфоцитов выбраковываются, поскольку в результате так называемых запрещенных мутаций они теряют свою В-клеточную программу и не могут закончить процесс дифференцировки, чтобы, превратившись в плазматическую клетку, продуцировать высокоспецифичный IgG. Такие клетки в процессе селекции получают сигнал к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти). Однако одно или несколько последовательных онкогенных событий позволяют некоторым из них избежать апоптоза, получить возможность неконтролируемой пролиферации и стать опухолевыми клетками (клетки Ходжкина, Березовского–Рид–Штернберга и др.). События, которые происходят в зародышевом центре фолликула лимфатического узла, играют решающую роль в патогенезе кЛХ, а первичным событием, которое лежит в основе формирования опухолевого клона, является блок апоптоза.

Рис. 2. Схематическое изображение патогенеза классической лимфомы Ходжкина (https://remedium.ru/upload/medialibrary/b6b/Limfoma_Hodghkina).

В отличие от кЛХ, при которой опухолевые клетки Березовского–Рид–Штернберга теряют свою В-клеточную программу и возможность продуцировать Ig, при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) В-клеточная программа, как правило, сохраняется, хотя и может быть частичная потеря/деформация фенотипа. Это происходит потому, что событие, приводящее к онкогенной трансформации, происходит на другом (более позднем) этапе дифференцировки В-клеток в фолликулах лимфатического узла. Эти клетки успешно прошли этап селекции и сохраняют В-клеточную программу, в том числе возможность продукции Ig. Патогенез НЛХЛП представлен на рис. 3.

Рис. 3. Схематическое изображение антигензависимой дифференцировки фолликулярных В-клеток (https://www.health-ua.com/pics/tabl/199)