Неходжкинские лимфомы являются одними из наиболее агрессивных опухолей детского возраста, которые составляют около 8% в структуре злокачественных новообразований детского и подросткового населения. Несмотря на единое происхождение из клеток лимфоидной ткани, НХЛ характеризуются большим разнообразием клинических, морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических проявлений. Постоянное совершенствование методов морфологической диагностики, иммунологии, цитогенетики и молекулярной биологии ведет к уточнению механизмов лимфомагенеза, что вместе с клиническими данными способствует пересмотру существующих классификаций НХЛ.
В настоящее время сравнительный морфологический принцип классификации НХЛ уступил иммуногистохимическому подходу, что лежит в основе иммуноморфологического диагноза опухоли.
Современная классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2017, 2022) насчитывает более 50 вариантов НХЛ, из всего многообразия которых в детском и подростковом возрасте встречаются лишь шесть: лимфома Беркитта, Т- и В-лимфобластные лимфомы из клеток-предшественниц, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, анапластическая крупноклеточная и первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома. Редкие, в том числе индолентные, варианты НХЛ у детей диагностируются с частотой менее 1% от всех НХЛ и представлены в литературе в виде описания единичных случаев. НХЛ в детской популяции больных отличаются от аналогичных вариантов взрослых не только по частоте встречаемости, но и с иммуноморфологических позиций, что свидетельствует о потенциально иных механизмах злокачественной трансформации лимфоидной клетки у детей.
Биологические особенности НХЛ стали основой риск-адаптированного подхода в лечении (протоколы ALL IC-BFM 2002/2009, B-NHL-BFM 95), учитывающего не только иммуногистогенез опухоли, но и клинико-лабораторные характеристики: стадию заболевания, показатель биологической активности опухоли (ЛДГ сыворотки крови) и время наступления полного эффекта при проведении терапии. Подобная дифференцированная тактика в лечении позволила получить высокие показатели бессобытийной выживаемости и выздоровления у 98–100% больных с ранними (I–II) стадиями НХЛ, тогда как при III–IV стадиях данный показатель составляет 75–80%. Возникающие в 15% случаев рецидивы и рефрактерное течение НХЛ представляют собой нерешенную терапевтическую проблему.
В настоящее время программная полихимиотерапия, применяемая при НХЛ у детей, по интенсивности и количеству препаратов достигла своего максимума, и стало понятно, что путем изменения комбинаций и доз препаратов прогресса в лечении НХЛ получить невозможно. Совершенствование программ терапии идет по двум направлениям: улучшение тактики сопроводительного лечения и создание новых молекулярно направленных (таргетных) противоопухолевых препаратов. Среди последних во взрослой онкогематологии прочно вошли в международные клинические рекомендации ритуксимаб и бортезомиб. Активно изучается роль и место епратузумаба℘, кризотиниба и брентуксимаба ведотина в лечении НХЛ. У детей количество проводимых исследований крайне незначительное, не определены роль, место и дозы таргетных препаратов в лечении НХЛ, в связи с чем каждые новые протоколы, включающие таргетные агенты, представляют большой научно-практический интерес.
Разнообразие клинических проявлений НХЛ, сложная диагностика и необходимость совершенствования программ терапии детей с поздними (III–IV) стадиями заболевания делает проблему комплексной диагностики лимфом весьма актуальной.
Все вышеизложенное явилось предпосылкой к написанию настоящего Руководства на основании анализа современных иммуноморфологических, цитогенетических и клинических особенностей НХЛ у детей и подростков. Комплексный подход в диагностике стал основой для определения оптимальной тактики терапии НХЛ, показаний для включения таргетных препаратов и оценки эффективности персонифицированных программ лечения.
Для решения поставленных задач был проведен детальный анализ богатого клинического опыта диагностики и лечения НХЛ. Полученные результаты позволили дополнить морфологические характеристики НХЛ у детей и подростков, уточнить иммуно-биологические особенности данной гетерогенной группы опухолей.
Современные протоколы лечения НХЛ, разработанные группой BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), позволили достичь показателей многолетней общей выживаемости у 75–80% больных даже с поздними (III–IV) стадиями заболевания.
В эру таргетной терапии, господствующей в онкогематологии, с целью улучшения результатов лечения в прогностически неблагоприятных группах в протоколы терапии включаются моноклональные (ритуксимаб, брентуксимаб ведотин, инотузумаб озогамицин) и биклональные (блинатумомаб) антитела. Модификация стандартного протокола B-NHL-BFM 95 путем включения ритуксимаба позволила не только повысить выживаемость в группе больных III–IV стадиями и 3–4-й прогностических групп риска, но и редуцировать общее число курсов терапии у больных с ранним (после 2-го курса) полным ответом на терапию. В результате многолетняя бессобытийная выживаемость в группе пациентов с III–IV стадиями и прогностически неблагоприятными группами риска составляет 96,6+/–2,4%.
Следует отметить, что включение ритуксимаба в программу терапии детей с В-НХЛ позволило нивелировать ранее считавшиеся неблагоприятными прогностические факторы: поздняя стадия и прогностическая группа риска, сниженная доза метотрексата в 1-м блоке ПХТ и несоблюдение «тайминга» терапии.
Подобный подход является персонифицированным методом в терапии В-НХЛ, учитывающим не только стандартные факторы (стадия, прогностическая группа риска, наличие/отсутствие поражения костного мозга/ЦНС), но и время наступления полного эффекта.
Несмотря на редкую частоту встречаемости (менее 1%), индолентные (фолликулярная лимфома), NK/T-клеточные (экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа) и другие редкие варианты НХЛ (В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ) составляют большую диагностическую проблему. Как правило, больные проходят длительный путь к правильному диагнозу. Отличительными особенностями фолликулярной лимфомы педиатрического типа является диагностика опухоли на начальных стадиях, преобладание 3-го цитологического типа, отсутствие транслокации t(14;18) и экспрессии BCL2. Единых стандартов в терапии редких вариантов НХЛ у детей нет, что диктует необходимость кооперирования гематологических клиник для обобщения и систематизации данных в рамках данной патологии, что в дальнейшем позволит разработать оптимальные терапевтические подходы. Примером обобщения мирового опыта в области редких вариантов НХЛ стало создание международного регистра (www.rarelymphomas.eu).