10. Клинико-прогностические особенности и результаты программной химиотерапии анапластической крупноклеточной лимфомы

АКЛ составляет 10–15% всех НХЛ у детей и была впервые описана в 1985 г. Н. Stein и соавт. [1]. По мере изучения иммуноморфологических особенностей АКЛ менялась терминология данного варианта НХЛ — от «злокачественного гистиоцитоза» до гетерогенной группы АКЛ с различными подвариантами. В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. АКЛ представлена в виде группы крупноклеточных лимфом: ALK-позитивная, ALK-негативная и первичная АКЛ кожи [2].

В детском возрасте АКЛ встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек препубертатного и пубертатного возраста, хотя в виде единичных наблюдений в литературе приводят случаи АКЛ у детей раннего возраста с крайне агрессивным клиническим течением [3]. В зависимости от клинических проявлений выделяют системный и локальный варианты АКЛ. Сложно найти еще один из вариантов НХЛ, для которого была бы характерна такая гетерогенная клиническая картина, как при АКЛ. Описаны разнообразные нодальные и экстранодальные поражения органов и систем, среди которых выделяют кости, мягкие ткани, кожу, легкие, печень [4]. В случаях поражения скелетных мышц дифференциальную диагностику следует проводить с рабдомиосаркомой и примитивной нейроэктодермальной опухолью [5, 6]. Редко отмечена первичная локализация опухоли в пищеводе с развитием перфорации последнего [7] или формированием трахеопищеводных фистул [8]. Возможно поражение бронхов при АКЛ [9]. К крайне редким локализациям АКЛ у детей относят яички [10], яичники [11] и молочную железу [12]

В связи с быстрой генерализацией опухолевого процесса происходит сочетанное вовлечение нескольких нодальных и экстранодальных зон. Среди лимфатических узлов поражаются периферические, лимфоузлы брюшной полости, забрюшинного пространства и средостения. Метастазирование опухоли в ЦНС и костный мозг при АКЛ встречается редко. Так, в совместном европейско-японском исследовании, проведенном в 2013 г., поражение ЦНС было отмечено у 12 из 463 больных АКЛ (2,59%). Четырехлетняя БСВ составила 50%, а ОВ — 74% [13]. В виде казуистических случаев описаны первичные АКЛ головного мозга [14, 15] и лейкемический дебют заболевания, что имеет свои иммунофенотипические особенности. Так, при поражении костного мозга на опухолевых клетках отмечается экспрессия миелоидного антигена CD13 и отсутствуют Т-клеточные маркеры, что является прогностически неблагоприятным признаком [16].

Агрессивное течение способствует быстрой диссеминации заболевания и формированию больших опухолевых масс. В литературе описаны единичные клинические случаи, в которых большая опухолевая масса и раннее рецидивирование АКЛ было ассоциировано с цитогенетическими особенностями опухоли, например одновременное обнаружение реаранжировок генов ALK и MYC [17].

ALK-негативная АКЛ у детей встречается редко. С возрастом происходит увеличение количества случаев ALK-негативной АКЛ [2]. При данном варианте АКЛ преобладают генерализованные формы, выраженная распространенность опухолевого процесса, В-симптомы (потливость, субфебрилитет, снижение массы тела) и высокий уровень ЛДГ в сыворотке крови. Как правило, отмечается поражение лимфатических узлов (более 50%), тогда как экстранодальные проявления заболевания встречаются реже (около 20%), чем при ALK-позитивной АКЛ. Десятилетняя безрецидивная выживаемость взрослых больных на СНОР-подобных программах составляет 28%, ОВ — 56%. Проведение аллогенной ТГСК позволило повысить 5-летнюю БРВ до 64%. Алло-ТГСК при повторном рецидиве способствует достижению ОВ у 41% пациентов, но ассоциирована с высокой частотой посттрансплантационной летальности (33%) [18].

ALK-статус является противоречивым критерием прогноза при АКЛ. Так, в более ранних работах результаты терапии ALK-негативной АКЛ были хуже, чем в случаях ALK-позитивной, тогда как в работах D. Sibon и соавт. и S. Park и соавт. [19, 20] достоверное снижение выживаемости в группе ALK-негативной АКЛ не отмечалось. Вероятно, необходимо детальное стратифицирование больных из группы ALK- АКЛ c определением реаранжировок DUSP22-IRF4 и TP63. Программы терапии АКЛ у детей являются многокомпонентными и более интенсивными, чем у взрослых больных, что нивелирует отрицательное прогностическое влияние ALK-статуса на показатели выживаемости больных [21].

Первичная АКЛ кожи является крайне редким вариантом. В многоцентровом исследовании ALCL99, проводимом с 1999 по 2006 г., АКЛ кожи была диагностирована у 33 из 487 больных, включенных в исследование, что составило 6,8% от всех случаев АКЛ детского возраста. Как правило, АКЛ кожи локализуется на коже и метастазирует в регионарные лимфатические узлы. На коже поражения представлены в виде одиночных узлов или папулонодулярной сыпи, реже — множественные опухолевые элементы, иногда с эрозированной поверхностью. Преимущественной локализации АКЛ кожи не отмечено, поражается кожа туловища, конечностей, шеи. Лечение АКЛ кожи до конца не разработано, описаны случаи длительных ремиссий только после хирургического иссечения опухолевого очага на коже, без последующей системной химиотерапии [22]. АКЛ кожи следует диффренцировать от вторичного вовлечения кожи при системной АКЛ, при которой поражение кожи наблюдается в 18–25% случаев и является фактором неблагоприятного прогноза [23, 24, 25, 26].

Подходы в лечении АКЛ у детей варьируют от монотерапии винбластином и протоколов лечения В-НХЛ (NHL-BFM 90/95) до длительных программ, используемых для ЛБЛ. Все они учитывают стратификацию больных по группам риска (табл. 26).

Таблица 26. Результаты лечения больных анапластической крупноклеточной лимфомой по современным программам терапии