6. Дифференциальная диагностика

При отсутствии реаранжировки MYC и исключении ЛБ или в случаях В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности (HGBL, NOS, DH/TH) с беркиттоподобной или бластоидной морфологией, а также в случаях ДВКЛ у подростков и молодых взрослых (до 40 лет) следует провести FISH-исследование на наличие генетической аномалии 11q (ampl 11q23 и del11q24) [1, 2, 3]. Подчеркнем, что в дифференциальный ряд следует включать В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, БДУ, которая редко может встречаться у подростков в возрасте 16–18 лет. [4]. Кроме того, при крупноклеточной морфологии у детей старше 10 лет следует также исключать генетическую аномалию 11q при отсутствии иных генетических поломок. Так, по данным группы под руководством W. Klapper, при пересмотре случаев с морфологией MYC-негативной ЛБ, ДВКЛ и HGBL в 13% случаев диагностирована HGBL c генетической аномалией 11q, медиана возраста составила 13,9 года (10,2 –15,0 года) [5]. Вместе с тем генетическая аномалия 11q встречается при других В-клеточных лимфомах как вторичное генетическое событие, что не влияет на установление нозологии.

При ДВКЛ в 1/3 случаев обнаруживают транслокацию t(14;18)(q32;q21), генетические нарушения, затрагивающие 3q27, протоонкогены BCL2 и BCL6.

Патогномоничные хромосомные аберрации при ПМВКЛ не описаны. Реаранжировки MYC, BCL2, BCL6 встречаются крайне редко и требуют исключения ДВКЛ с медиастинальной локализацией. Основными в патогенезе ПМВКЛ считаются реаранжировки/мутации CIITA (C2TA), увеличение числа копий, амплификации PD-L1, PD-L2, JAK2 (локус 9p24), мутации SOCS1, STAT6, генетические нарушения с вовлечением генов NFkB-сигнального пути (амплификация REL и BCL11A, делеция NFKBIE, биаллельная мутация TNFAIP3). Генетические нарушения CIITA, CD58, B2M, PD-L1, PD-L2 относятся к механизмам уклонения от иммунного контроля [6, 7].

В ряде случаев определяются мутации, вовлекающие хромосому 2 (2p16) и локус гена JAK2 (9p24) (в 75%), что активирует STAT-сигнальный путь, участвующий в лимфомагенезе. Одной из отличительных особенностей ПМВКЛ, определяемой на молекулярном уровне, является активация TRAF1, запускающего NFkB, в результате чего происходит избирательная селекция Ig-негативных клеток опухоли. Кроме того, на клетках опухоли отмечена экспрессия Т-клеточного белка MAL, чего не наблюдается при ДВКЛ. Уникальной чертой ПМВКЛ является активация генов PDL1 и PDL2, продукты которых блокируют Т-клеточный противоопухолевый ответ.

Более чем в 90% случаев при ALK-позитивной АКЛ обнаруживается транслокация t(2;5)(p23;q35), описанная впервые в 1994 г. S. Moris и соавт. [8]. При данной транслокации ген киназы анапластической лимфомы (ALK), расположенный на хромосоме 2, транслоцируется на место гена нуклеофосмина (NPM), на хромосому 5. В результате транслокации образуется химерный ген ALK/NPM, который кодирует белок ALK. Кроме транслокации t(2;5)(p23;q35), при АКЛ встречаются другие генетические нарушения, затрагивающие хромосому 2: t(1;2)(q21;p23), t(2;3)(p23;q21), t(2;17)(p23;q23), t(2;19)(p23;p13.3), t(2;22)(p23;q11.2), t(X;2)(q11–12;p23), а также инверсия хромосомы 2 (p23;q35) [9]. Спектр цитогенетических нарушений и соответствующие им химерные белки представлены в табл. 5.

Таблица 5. Цитогенетические аберрации и соответствующие им химерные белки при анапластической крупноклеточной лимфоме

Интересно отметить, что цитогенетические перестройки с вовлечением 13р11 описаны при АКЛ взрослых, тогда как у детей они встречаются крайне редко. Количественные хромосомные аномалии в виде трисомии (например, хромосомы 7) чаще отмечаются при АКЛ детского возраста, а моносомии (хромосомы 13 и 15) — у взрослых больных [10]. При развитии рецидивов АКЛ в детском возрасте возможны клональная эволюция опухоли и появление дополнительной транслокации t(3;8)(q26.2;q24), а также реаранжировок с вовлечением гена MYC. Иногда при рецидивах возникают цитогенетические нарушения, вовлекающие 1q21 и 10q24, а также гены MCL1 и HOX11/TCL3, что значительно ухудшает прогноз. Методами полимеразной цепной реакции в костном мозге удается определить специфический опухолевый транскрипт ALK/NPM, который позволяет оценивать минимальную остаточную (диссеминированную) болезнь. Было показано, что обнаружение данного транскрипта у больных АКЛ в полной клинико-гематологической ремиссии служит предиктором рецидива заболевания. В 50–60% случаев удается определить клональную перестройку генов Т-клеточного рецептора [11].

Транслокации с вовлечением гена ALK являются не строго патогномоничными для АКЛ. Известны ALK-позитивные варианты ДВКЛ, случаи воспалительной миофибробластической опухоли, нейробластомы, при которых отмечены аберрации гена ALK [12].

Определяемые хромосомные и молекулярно-биологические особенности НХЛ позволяют получить дополнительную информацию о механизмах лимфомагенеза, что расширяет представления о злокачественной трансформации лимфоидной клетки. Цитогенетические особенности НХЛ у взрослых и детей позволяют предположить альтернативные пути неопластических процессов, приводящих к одним и тем же морфогистохимическим вариантам НХЛ. Кроме того, выявляемые хромосомные транслокации (например, при В-ЛБЛ) достоверно коррелируют с прогнозом заболевания, что, вероятно, изменит стратификацию больных на прогностические группы риска с учетом генетических, а в дальнейшем и молекулярно-генетических особенностей опухоли.

Следовательно, морфологические, иммуногистохимические, цитогенетические и молекулярно-биологические характеристики НХЛ отражают различные пути опухолевой трансформации лимфоидной клетки. Проведение морфоиммуногистохимического исследования является неотъемлемой частью диагностики НХЛ. Анализ не только дифференциально-диагностических, но и активационных маркеров, сигнальных путей позволит выявить прогностически неблагоприятные группы с молекулярно-биологических позиций и пересмотреть стандартные критерии групп риска.