В основе процессов, развивающихся во всех слоях кожи при старении, лежат по крайней мере два основных типа молекулярных механизмов. Один из них ассоциирован с основной клеточной популяцией дермы — фибробластами, их количеством и функциональной активностью, другой — с нарушением гомеостаза внеклеточного матрикса и его основными структурообразующими компонентами — коллагеновыми и эластиновыми белками, гиалуроновой кислотой. С возрастом в тканях и органах (включая кожу) накапливаются стареющие клетки (Kaur, Farr, 2020). По определению — это живые, метаболически активные, но не способные к делению дифференцированные сенесцентные клетки (SnC, senescent cells) (Kirkland, Tchkonia, 2020; Di Micco et al., 2021). По мере старения доля клеток, не способных к пролиферации, постоянно повышается, а это значит, что, например, в коже замедляется замена поврежденных фибробластов на новые и растет общий уровень повреждений, ассоциированных со старением. Принято считать, что в ключевых аспектах старения «клеточная сенесцентность» стоит в одном ряду с еще семью аспектами: укорочением теломер, геномной нестабильностью, эпигенетическими изменениями, потерей протеостаза, разрегулированным восприятием питательных ресурсов, митохондриальной дисфункцией и истощением стволовых клеток. Ряд ученых считают сенесцентность «средоточием и конечной движущей силой старения», то есть причиной всего остального (Голубев, 2022).
Хотя связанные с возрастом проблемы накапливаются в отдельной клетке постепенно (героконверсия) (Lee Y. et al., 2021; Blagosklonny, 2021), состарившейся она становится, когда безвозвратно теряет способность к делению. Сенесцентные клетки претерпевают морфологические изменения, в результате которых развивается их резистентность к апоптозу. Установление состарившегося фенотипа традиционно описывается как необратимая остановка цикла в фазе G1, оно также может начаться в фазе G2. После завершения репликации ДНК в S-фазе большое количество белков-регуляторов накапливается в фазе G2 для подготовки клетки к стадии митоза и его правильного развития (см. раздел 4.6.1 «Ключевые этапы клеточного цикла»). Достижение критического порога повреждений в хромосомной ДНК активируют реакции по деградации этих белков, что приводит к выходу из клеточного цикла. Основной причиной старения клетки традиционно считается накопление повреждений в хромосомной ДНК (в основном в виде двухцепочечных разрывов ДНК), которое активирует реакцию ответа клетки на повреждение ДНК с целью предотвращения пролиферации. Ответ клетки на повреждение ДНК блокирует дальнейшее развитие клеточного цикла, тем самым предотвращая распространение поврежденной генетической информации в дочерние клетки. Ключевыми элементами ответа клетки на повреждение ДНК служат сигнальные киназы — ATM, ATR, CHK1 и CHK2. В конце каскада ответа клетки на повреждение ДНК находится белок р53 (Pawge, Khatik, 2021). Другим механизмом индукции клеточного старения является укорочение теломер с каждым новым клеточным циклом. Ниже определенной длины критически короткие теломеры становятся похожими на одноконцевые двухцепочечные разрывы, что узнается системой контроля клетки и приводит к запуску ответа клетки на повреждение ДНК — точно так, как он запускается двухцепочечными разрывами в середине хромосом. В неделящихся состарившихся клетках имеет место постоянная активация ответа клетки на повреждение ДНК, поскольку механизм репарации ДНК гораздо менее эффективен, когда дефект локализован внутри теломеры. Тем самым устанавливается и поддерживается SASP. Поскольку клеточный цикл в состарившейся клетке заморожен и системы контроля не функционируют, она может позволить себе иметь высокий уровень повреждений в хромосомной ДНК. Аналогично с индукцией старения связывают накопление в клетке неправильно собранных белков, что приводит к активации каскада реакций (UPR, Unfolded Protein Response). Однако лишь недавно стали выясняться первые детали этого механизма. Оказалось, что повышенный синтез циклооксигеназы COX2, индуцируемый элементами UPR-каскада — ATF6α, IRE1α и PERK, вызывает преждевременное старение в нормальных фибробластах дермы человека за счет перепроизводства простагландина E2 (PGE2) (Cormenier et al., 2018). С этим процессом тесно связаны реакции, активируемые в результате нарастающей дисфункции митохондрий (Belser, Walker, 2021). На этом фоне в стареющей клетке происходят изменения в экспрессии многих генов, что в основном обусловлено дисбалансом в эпигенетическом контроле (Lee J.Y. et al., 2021). В частности, во время репликативного старения дермальных фибробластов человека в них снижается активность гистоновых деацетилаз (Warnon et al., 2021).
&hide_Cookie=yes)
Рис. П1. Ключевые признаки клеточного старения: конкретный дефект в регуляции геномной, теломерной, эпигенетической, метаболической, митохондриальной и протеолитической целостности влияет на процесс развития клеточного старения. Представленный рисунок отображает одну из общих схем связи между этими ключевыми признаками старения, — нарушение одного из этих процессов вызывает появление дефектов в других, что в конечном счете ведет к коллапсу клеточного гомеостаза
Несмотря на обилие экспериментальных данных, многие аспекты клеточного старения пока далеки от полного понимания (Angarola, Anczuków, 2021; Roger et al., 2021; Saul, Kosinsky, 2021; Голубев, 2022). Является ли старение адаптивным и регулируемым процессом или просто следствием стохастического накопления вредных молекулярных явлений, до сих пор остается предметом споров. Точно так же остаются без ответа вопросы о том, является ли старение обратимым, то есть может ли оно быть превращено в омоложение, а также — чем старение организма отличается от клеточного старения и что из них первично. На этом фоне продолжаются дебаты о значимости вклада состарившихся клеток в ускорение старения и их потенциальную антираковую защиту (Han M. et al., 2021; Low et al., 2021; Riessland, 2021). Согласно некоторым гипотезам, например, состарившееся состояние клеток представляет собой положительный для выживания высших организмов, но эволюционно неотшлифованный и незавершенный в деталях молекулярный процесс (Santoro et al., 2021; Gems, 2022). Тем не менее, эволюция успела наделить состарившиеся клетки способностью избегать апоптоза (то есть не самоуничтожаться) за счет поддержания постоянно высокого уровня провыживающего фактора BCL-2, ингибирующего главный проапоптозный триггер — каспазу-3 (Wanner et al., 2021). Но, пожалуй, главным остается вопрос: какой молекулярный механизм позволяет состарившимся клеткам накапливаться во время старения организма, избегая уничтожения иммунной системой? (Carrasco et al., 2022.) Такие механизмы могут быть различными, поскольку скорость накопления и количество состарившихся клеток отличаются в различных тканях и органах. По понятным причинам, наибольшее количество данных получено в исследованиях на коже как на культурах кератиноцитов и фибробластов in vitro, так и на животных моделях (мыши, свиньи) (Yeh et al., 2021; Domaszewska-Szostek et al., 2021; Di Micco et al., 2021), что, собственно говоря, особенно важно для молекулярной косметологии. Говоря о хронологическом старении кожи, необходимо обратить внимание на то, что сенесцентные дермальные фибробласты могут уклоняться от очистки иммунной системой за счет экспрессии HLA-E, который действует путем связывания и ингибирования поверхностного рецептора NKG2А, экспрессируемых большинством иммунных CD8(+)-T-клеток (Pereira et al., 2019). Этот рецептор узнает специфические лиганды — белки, экспрессируемые на поверхности только поврежденных, в том числе сенесцентных, клеток, что ведет к уничтожению последних. В состарившейся коже преобладает субпопуляция CD8(+)-Т-клеток, экспрессируемых рецептор NKG2C+ (другая изоформа NKG2), который не узнает свои мишени. В состарившейся коже теряют свою жизнеспособность и активность NK-клетки (киллерные клетки). Кроме того, значительно подавлена активность расположенного на их поверхности рецептора NKG2D, в норме функционирующего аналогично NKG2А у Т-клеток. Повышенная активность металлопротеиназ в состарившейся коже приводит к отщеплению (shedding — шеддинг) белков-лиганд на поверхности состарившихся сенесцентных дермальных фибробластов (Muñoz et al., 2019). У молодых людей иммунная система эффективно элиминирует сенесцентные клетки из организма. Но с возрастом состарившиеся фибробласты аккумулируются в дерме, при том что иммунная система менее эффективна в уничтожении сенесцентных клеток в коже у пожилых людей (Nguyen, Soulika, 2019). Способствует ли иммунная дисфункция накоплению состарившихся клеток или, наоборот, такое накопление приводит к дисфункции иммунной системы — однозначного ответа пока не получено (Lu R. et al., 2022). В результате за счет протекания патофизиологических процессов происходит деструкция кожных покровов. Прежде всего речь идет о разрушении межклеточного матрикса дермы, вызванном гиперпродукцией MMP-1, MMP-3, MMP-13, и слабовыраженном хроническом асептическом воспалении. Начинается деградация мембранных рецепторов, нарушаются процессы аутофагии, активируется ядерный транскрипционный фактор NF-kB. В самих сенесцентных фибробластах повышается концентрация АФК, что вызывает увеличение дисфункции митохондрий при одновременном снижении с возрастом активности антиоксидантных ферментов и системы иммунной защиты организма. Все это привело в настоящее время к формированию новой концепции старения — инфламэйджинга. Инфламэйджинг (от англ. inflammation — воспаление и aging — старение) — неологизм, предложенный К. Франчески (Franceschi et al., 2017). Это процесс прогрессирующего хронического вялотекущего системного воспаления, у которого нет определенного очага инфекции. Инфламэйджинг имеет ряд особенностей, отличающих его от острого воспаления, а именно: хронический характер воспаления, слабая степень выраженности воспалительного процесса, стертая клиническая картина. Ключевым патогенетическим звеном инфламэйджинга являются возраст-ассоциированные изменения врожденной иммунной системы (от англ. innate immune system). Более подробно об инфламэйджинге — в книге (Пальцев, Кветной, 2022).