| Заболевание | Полное название | Возраст начала | Тип наследования | ДНК-диагностика |
| НОНЛ | Leber’s Hereditary Optic Neuropathy.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера, НОНЛ.
MIM #535000 | От 8 до 70 лет.
Средний возраст — третье десятилетие | МТХ и АР (ген DNAJC30).
В основном болеют мужчины | Примерно у 95% пациентов обнаруживают один из трех «первичных» вариантов в мтДНК в гомоплазмическом состоянии: m.11778G>A, m.3460 G>A, m.14484T>C.
Всего описано 19 патогенных вариантов в мтДНК, характерных для НОНЛ |
| Основные клинические критерии: острая безболезненная потеря зрения на одном или сразу на обоих глазах |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванной билатеральной атрофией зрительного нерва. Как правило, в начале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 2 мес) присоединяются повреждения второго зрительного нерва. У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы (атаксия, дистония, тремор) отмечены у 20–40% пациентов. Дифференциальная диагностика — НОНЛ необходимо дифференцировать с юношескими дегенеративными заболеваниями ЦНС, в том числе с рассеянным склерозом, а также доминантной оптической нейропатией с мутациями в гене OPA1; атипичной формой недостаточности биотинидазы, манифестирующей изолированной оптической нейропатией; ненаследственными формами поражения зрительного нерва, включая токсические нейропатии |
| MELAS | Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes.
Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния.
MIM #540000 | От младенчества до взрослого возраста.
В среднем 5–15 лет | МТХ | Вариант мтДНК m.3243A>G в гене встречается у подавляющего большинства пациентов |
| Основные клинические критерии: инсультоподобные эпизоды (острый фокальный неврологический дефицит с МРТ-картиной очагов поражения в коре без вовлечения нарушения кровотока) и энцефалопатия |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание может начинаться с эпизодов сильной, мигренеподобной головной боли с рвотой и эпилептическими приступами. Инсультоподобные состояния (кортикальный или субкортикальный инфаркт) в большинстве случаев сопровождаются гемипарезами и гемианопсией. Рекуррентные инсультоподобные состояния усугубляют прогредиентное течение заболевания, ускоряют психомоторный регресс. Неврологическая симптоматика включает атаксию, миоклонус-эпилепсию, корковую слепоту, птоз, офтальмоплегию, мышечную слабость. Эндокринные нарушения могут быть представлены недостаточностью гормона роста, сахарным диабетом. К числу редких симптомов относятся нарушения сердечной проводимости, кардиомиопатия, почечно-канальцевая тубулопатия. Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии варьирует от практически бессимптомной до мягко выраженной (тугоухость, отставание роста, мигренеподобные головные боли). Дифференциальная диагностика — болезнь Фабри, CADASIL, синдром Альперса |
| MERRF | Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers.
Миоклонус-эпилепсия, наличие «рваных красных волокон» в мышечном биоптате.
MIM #545000 | От детского возраста до 6-го десятилетия | МТХ | Более 90% пациентов имеют вариант мтДНК m.8344A>G |
| Основные клинические критерии: миоклонус или миоклонические судороги, атаксия, миопатия |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Основные симптомы — миоклонус-эпилепсия, атаксия, миопатия. Течение прогредиентное, выраженность симптомов у членов семьи очень различна. Заболевание может манифестировать такими симптомами, как тремор, неритмичное подергивание туловища; ощущения неустойчивости. Ведущими симптомами являются парциальные или генерализованные тонико-клонические судороги и повышенная мышечная утомляемость. Менее частыми симптомами являются нейросенсорная тугоухость, периферическая полиневропатия, деменция, атрофия зрительных нервов, спастическая геми-/тетраплегия, множественные липомы. Дифференциальная диагностика — POLG-обусловленные заболевания, мутации в других генах мт-тРНК, болезнь Лафора, нейрональный цероидный липофусциноз, болезнь Унферрихта–Лундборга и другие наследственные атаксии |
| Синдром Пирсона | Pearson marrow-pancreas syndrome.
Cидеробластная анемия с вакуолизацией клеток костного мозга и нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.
MIM #557000 | Ранний неонатальный период | Спорадическое | В крови пациентов обнаруживают крупные делеции или дупликации мтДНК.
Самой распространенной является делеция 4977 п.н.
Наследование мутации спорадическое |
| Основные клинические критерии: сидеробластная анемия и нарушение функции поджелудочной железы |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание манифестирует анемией, тромбоцитопенией, лактат-ацидозом. Развивается гепатомегалия. Неврологические симптомы проявляются у 30% пациентов. У них наблюдается задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, атаксия, тремор. Описаны случаи, когда с возрастом у пациентов развивались признаки, характерные для синдромов Ли и KSS. Для пациентов старше одного года характерен мультисистемный характер заболевания: поражение поджелудочной железы, печени, сахарный диабет, гипопаратиреоз, поражение почек, нарушение зрения, слуха, низкорослость. Течение заболевания стремительное; 80% пациентов умирают в возрасте до 3 лет. Причины смерти: инфекция, некротизирующая энцефалопатия, печеночная недостаточность, дегидратация. Дифференциальная диагностика — синдром Швахмана–Даймонда |
| KSS | Kearns–Sayre Syndrome.
Синдром Кернса–Сейра.
Офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки, кардиомиопатия.
MIM #530000 | С 4 лет до 20 лет | Спорадическое | У пациентов обнаруживают крупные единичные делеции мтДНК в клетках крови.
При более мягких фенотипах делеции отсутствуют в клетках крови и выявляются только в мышцах.
Для диагностики также информативны клетки мочевого осадка.
Самой частой является делеция 4977 п.н. (~50% случаев).
У остальных пациентов обнаруживают уникальные для каждого крупные делеции мтДНК размером от 2000 до 11 000 п.н. |
| Основные клинические критерии: птоз и/или офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки, нарушения сердечной проводимости, нарушения скелетной мускулатуры |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Основные симптомы: офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки, антриовентрикулярная блокада сердца, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия). Заболевание часто манифестирует с повышенной утомляемости и отставания роста. К основным симптомам могут присоединяться деменция, нейросенсорная тугоухость, эндокринопатии. В зависимости от преимущественной локализации мутантной мтДНК поражение эндокринных желез манифестирует изолированно или сочетанно сахарным диабетом, недостаточностью гормона роста, гипопаратиреозом. Поражение ЦНС сопровождается губчатой дегенерацией с разрежением нейропиля, главным образом, в белом веществе, и интрацеребральной кальцификацией, особенно в базальных ганглиях. Дифференциальная диагностика — прогрессирующая наружная офтальмоплегия с мутациями в ядерных генах POLG, POLG2, TWNK, RRM2B, TYMP и др. |
| PEO | Progressive External Ophthalmoplegia with mitochondrial DNA deletions.
Наружная прогрессирующая офтальмоплегия со множественными делециями мтДНК | Второе десятилетие–седьмое десятилетие | Аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, МТХ | Большинство пациентов имеют однонуклеотидные варианты в генах POLG, TWNK.
В обоих генах описаны аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные варианты.
Также описаны пациенты с вариантами в мтДНК, включая m.3243A>G |
| Основные клинические критерии: птоз, офтальмоплегия или оба |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание характеризуется птозом, нарушением движений глаз из-за паралича экстраокулярных мышц (офтальмоплегия), окулофарингиальной слабостью и вариабельной слабостью проксимальных отделов конечностей с непереносимостью физической нагрузки. Дополнительным симптомом может быть дисфагия. Дифференциальная диагностика — миастения, миотоническая дистрофия, окулофарингиальная мышечная дистрофия, синдромы KSS, MNGIE |
| NARP | Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa.
Нейропатия, атаксия и пигментная дегенерация сетчатки.
MIM #551500 | Детский возраст | МТХ | Вариант в мтДНК m.8993T>G/C в гетероплазмическом состоянии в крови (обычно от 60 до 90% по мут. копиям).
Гомоплазмическое состояние варианта встречается у пациентов с синдромом Ли.
Носители варианта в <60% гетероплазмии обычно асимптоматичны |
| Основные клинические критерии: периферическая полинейропатия, атаксия и пигментная дегенерация сетчатки |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание характеризуется проксимальной нейрогенной мышечной слабостью с сенсорной нейропатией, атаксией, пигментной дегенерацией сетчатки, эпилепсией, иногда деменцией. Другие клинические признаки включают низкий рост, нейросенсорную тугоухость, прогрессирующую наружную офтальмоплегию, нарушения сердечной проводимости (блокада сердца) и легкое тревожное расстройство. Офтальмологические симптомы могут быть единственным клиническим проявлением. Пациенты могут быть относительно стабильными в течение многих лет, регресс может быть эпизодическим, часто в связи с вирусными заболеваниями. Дифференциальная диагностика — наследственные моторно-сенсорные нейропатии |
| Синдром Ли | Leigh syndrome.
Подострая младенческая некротизирующая энцефаломиелопатия Ли | 3–12 мес | Аутосомно-рецессивное, МТХ Х-сцепленное | Большинство случаев обусловлено патогенными вариантами в гене SURF1 (АР-тип наследования, есть частые варианты).
Варианты в мтДНК, в том числе m.8993T>G/C, также приводят к развитию синдрома Ли с материнским типом наследования.
Схожие проявления описывают при патогенных вариантах в гене SCO2 (есть одна мажорная замена).
Патогенные варианты в гене PDHA1 приводят к развитию Х-сцепленного синдрома Ли |
| Основные клинические критерии: задержка или регресс психоневрологического развития и наличие симметричных очагов повреждения в базальных ядрах и стволе головного мозга на МРТ (гиперинтенсивные в Т2/FRAIR) |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Самое частое МЗ у детей. Проявляется задержкой психомоторного развития, утратой ранее приобретенных навыков. Позже развивается диффузная мышечная гипотония, миопатия, спастический тетрапарез, экстрапирамидные расстройства, бульбарный синдром; периферическая полиневропатия, офтальмопарез или офтальмоплегия (50% пациентов), частичная атрофия зрительного нерва, гипертрихоз (48% пациентов). Умственная отсталость у таких пациентов наблюдается крайне редко. На МРТ головного мозга — симметричные билатеральные очаги поражения в области подкорковых ядер, таламуса, моста, среднего мозга, мозжечка, продолговатого мозга и в стволе, гиперинтенсивные в Т2-режиме. Дифференциальная диагностика — мутации в генах NUP62, ADAR, вирусные энцефалопатии, метилмалоновая и пропионовая ацидурии |
| Синдром Альперса | Mitochondrial DNA depletion syndrome 4a (Alpers type).
Синдром истощения мтДНК тип 4а.
Прогрессирующая младенческая полиодистрофия Альперса Синдром Альперса–Хуттенлохера.
MIM #203700 | Средний возраст начала 2–4 года (от 1 мес до 36 лет) | Аутосомно-рецессивное | Патогенные варианты в гене POLG p.A748S, p.A467T являются самыми частыми для синдрома Альперса (до 40% мутантных аллелей) |
| Основные клинические критерии: регресс психомоторного развития, некупирующиеся судороги, гепатопатия |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание характеризуется прогрессирующей тяжелой энцефалопатией с резистентной к терапии эпилепсией, невропатией и печеночной недостаточностью. В ряде случаев синдром Альперса может протекать без поражения печени. Для пациентов характерен период нормального развития. Судороги являются первым симптомом у половины пациентов. Наблюдают простые фокальные, первичные генерализованные и вторично-генерализованные тонико-клонические судороги. У некоторых пациентов заболевание начинается с эпистатуса. При ЭЭГ регистрируют характерные изменения в виде появления медленных волн с очень высокой амплитудой в сочетании с низкоамплитудными полиспайками. Также регистрируется нарушение ответа по зрительным вызванным потенциалам. При биопсии печени выявляют макро- и микровезикулярный стеатоз, пролиферацию желчных протоков, фиброз и некроз, нарушение паренхиматозно-дольчатой архитектуры печени. Пациентам противопоказаны антиконвульсанты на основе вальпроевой кислоты, так как они могут провоцировать цирроз печени. Дифференциальная диагностика — другие наследственные эпилепсии |
| Митохондриальная гепатопатия | Несколько типов, включая синдром истощения мтДНК, гепатоцеребральная форма.
MIM #601465 | Неонатальный период, реже младенчество или детство | Аутосомно-рецессивное | Мажорный ген — DGUOK, частый патогенный вариант p.M1I.
Также патогенные варианты выявляют в генах POLG, TRMU, TWNK, MPV17 и др. |
| Основные клинические критерии: регресс развития с острой печеночной недостаточностью |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Известно две формы дефицита дезоксигуанозинкиназы (DGUOK) — это мультисистемное заболевание новорожденных и изолированное заболевание печени, которое проявляется позднее во младенчестве или детстве. У большинства пациентов наблюдается мультисистемный характер заболевания с поражением печени (желтуха, гипогликемия, коагулопатия, лактат-ацидоз, холестаз, гепатомегалия и повышенные трансаминаз) и неврологическими проявлениями (гипотония, нистагм и отставание в психомоторном развитии), появляющимися в течение нескольких недель после рождения. У пациентов с изолированным заболеванием печени также могут быть поражения почек, у некоторых позже развивается легкая гипотония. Прогрессирующее заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти в обеих формах. Дифференциальная диагностика — гликогеноз 1а, 1б, болезнь Гоше тип 2, семейный внутрипеченочный холестаз, галактоземия, болезнь Вольмана |
| SANDO | Sensory Ataxic Neuropathy, Dysarthria, and Ophthalmoparesis.
Сенситивная атаксия, невропатия, дизартрия, офтальмопарез.
MIM #607459 | 2–5-е десятилетие | Аутосомно-рецессивное | Мажорная мутация p.W748S в гене POLG встречается у большинства пациентов |
| Основные клинические критерии: сенситивная атаксия, нейропатия, дизартрия, офтальмопарез |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Синдром характеризуется сочетанием сенситивной атаксии, полиневропатии, дизартрии и выраженных глазодвигательных нарушений (наружная офтальмоплегия, птоз). Атаксия нередко является не только сенситивной, но может иметь и мозжечковый компонент. Дифференциальная диагностика — другие наследственные атаксии |
| MNGIE | Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalopathy.
Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия.
MIM #603041 | 2–3-е десятилетие жизни | Аутосомно-рецессивное | Патогенные варианты в генах TYMP, POLG |
| Основные клинические критерии: птоз и/или офтальмоплегия, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, нейропатия, кахексия, диффузная лейкоэнцефалопатия |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Заболевание манифестирует птозом и офтальмоплегией, а также нарушением моторики желудочно-кишечного тракта (диарея, псевдонепроходимость кишечника). Далее прогрессирует кахексия, мышечная слабость, полиневропатия. На МРТ головного мозга выявляют диффузную лейкоэнцефалопатию. Большинство пациентов страдают потерей слуха, у женщин наблюдается первичная аменорея. Дифференциальная диагностика — синдром Перро, синдромы KSS, PEO, мутация мтДНК m.3243A>G |
| Недостаточность митохондриальной тимидинкиназы | Mitochondrial DNA depletion syndrome 2 (myopathic type).
Синдром истощения мтДНК тип 2, миопатическая форма. MIM #609560 | Три клинические формы: младенческая — на 1-м году жизни (43%), детская (от 1 года до 12 лет, 42%) и взрослая форма (старше 12 лет, 15%) | Аутосомно-рецессивное | Патогенные варианты в гене TK2.
«Горячие» экзоны — 3, 5, 8.
Ген состоит из 10 небольших экзонов.
При подозрении на TK2-недостаточность целесообразно проводить анализ гена методом секвенирования по Сенгеру |
| Клиническая картина и дифференциальная диагностика: |
| Для пациентов характерна стремительно развивающаяся мышечная слабость после периода нормального развития ребенка. До манифестации заболевания у пациентов могут наблюдаться частые инфекции дыхательных путей. Первым симптомом может быть потеря ранее приобретенных навыков: дети перестают ходить, становятся малоподвижны, перестают самостоятельно сидеть. Развивается СМА-подобный фенотип. На ЭНМГ выявляют нейрогенный либо смешанный тип поражения. У подавляющего большинства пациентов в крови повышено содержание лактата и КФК. В течение короткого периода после начала болезни пациенты становятся зависимыми от искусственной вентиляции легких. Взрослые формы заболевания могут проявляться умеренно выраженной мышечной слабостью, птозом и офтальмоплегией. Для заболевания существует экспериментальная терапия нуклеозидами. Дифференциальная диагностика — спинальная мышечная атрофия, младенческие митохондриальные энцефалопатии |