Известно, что эутопический эндометрий у пациенток с аденомиозом характеризуется большим числом молекулярно-биологических аномалий, к которым относятся иммунологические нарушения, измененная экспрессия фермента ароматазы (P450arom), нарушение факторов рецептивности эндометрия, снижение уровня апоптоза и другие механизмы, что приводит к повышенной жизнеспособности и инвазивности эндометриоидных клеток. Стероидные гормоны играют важную роль в патогенезе аденомиоза, при этом локальная гиперэстрогенемия представляет собой один из наиболее значимых патогенетических факторов заболевания.
В работе Y.-Y. Zeng и соавт. (2017) уровни экспрессии эстрадиола (E2), ЭР и P450arom были достоверно выше в эндометрии больных аденомиозом по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы, при этом уровни экспрессии ЭР в эктопических поражениях были значительно выше, чем в эутопическом эндометрии. Высокие уровни экспрессии E2, ЭР и P450arom в эутопическом эндометрии способствуют процессам пролиферации при аденомиозе, при этом E2 взаимодействует с ЭР для осуществления своего биологического эффекта. В исследовании J. Nie и соавт. (2009) выявлено снижение ПР в эндометрии пациенток с аденомиозом. Однако в отдельных исследованиях получены неоднозначные данные. Так, в исследовании А.А. Шкляр и соавт. (2015) при изучении различных форм аденомиоза отмечена тенденция к снижению экспрессии ЭР и ПР на основании результатов ИГХ у пациенток с диффузным аденомиозом в эутопическом эндометрии, однако достоверных различий между формами внутреннего эндометриоза обнаружено не было. В исследовании M.K. Mehasseb и соавт. (2011) изучались экспрессия различных изоформ ЭРα и ЭРβ и ПР-А и ПР-B у женщин с аденомиозом по сравнению с контрольной группой и связь с МЦ. В результате обнаружена более высокая экспрессия ЭРβ в эндометрии в пролиферативной фазе менструального цикла, соотношения ПР-B оставались такими же, как и в эндометрии здоровых женщин, но с достоверно более низкой экспрессией ПР-A и ПР-B в строме базального слоя эндометрия при аденомиозе, что может быть причиной резистентности к медикаментозному лечению при заболевании.
В исследовании C.N. Herndon и соавт. (2016) выполнялось сравнение транскриптомов пролиферативного эндометрия у женщин с аденомиозом и без него, выявлено 140 генов с повышенной регуляцией и 884 гена с пониженной регуляцией в образцах от женщин с аденомиозом по сравнению с контрольной группой. На основании проведенного исследования отмечено, что эутопический эндометрий у пациентов с аденомиозом имеет фундаментальные аномалии, которые могут предрасполагать к инвазии и выживанию за пределами миометрия.
Известно, что эндометрий у женщин с аденомиозом обладает сниженной восприимчивостью к имплантации эмбрионов (Munro M.G., 2019). Ряд молекул клеточной адгезии (интегрин, селектин и кадгерин), экспрессируемых эндометрием и необходимых для взаимодействия эмбриона и эндометрия, широко изучается (Lessey B.A. et al., 1994; Harada T. et al., 2016). Аномальная экспрессия интегрина подтипа α5 и β3 наблюдается у пациенток с неудачами ЭКО, несмотря на хорошее качество эмбрионов (Surrey E.S. et al., 2001). Остеопонтин (OPN) является интегринсвязывающим лигандом, N-гликопротеином, в эндометрии. Известно, что OPN связывается с интегрином β3, что дает основания предположить, что он может опосредовать взаимодействие эндометрия и трофобласта во время имплантации (Wei Q. et al., 2009). Уровни экспрессии интегрина β3 и OPN были значительно ниже в эндометрии у пациенток с аденомиозом, чем у пациенток группы контроля. Нарушение регуляции данных молекул адгезии в эндометрии больных аденомиозом во время «окна имплантации» свидетельствует о том, что заболевание ассоциировано с нарушением имплантации (Xiao Y. et al., 2013).
Другой фактор, связанный с рецептивностью эндометрия, — LIF — является важным цитокином для успешной имплантации яйцеклетки (Takahashi Y. et al., 2008). Представлены данные, что в эндометрии пациенток с аденомиозом снижается экспрессия LIF, причем во время средней секреторной фазы МЦ, что способствует изменению рецептивности эндометрия (Takahashi Y. et al., 2008; Xiao Y. et al., 2010). Экспрессия LIF и ИЛ-6 контролируется в клетках эндометрия активацией ядерного фактора каппа B (NF-κB). Ядерный фактор каппа В является фактором транскрипции и регулятором врожденного иммунного ответа и воспаления, изучение его в эутопическом эндометрии пациенток с аденомиозом является перспективным направлением для будущих исследований.
Изучение роли NK (натуральных киллеров) в патогенезе НГЭ и аденомиоза представляет научный и практический интерес. Функциональная активность NK-клеток регулируется балансом сигналов от ингибирующих и активирующих мембранных рецепторов, экспрессированных на поверхности этих клеток. Снижение или отсутствие ингибиторного сигнала приводит к преобладанию активационного сигнала и в конечном итоге лизису клетки-мишени. И напротив, высокая экспрессия активирующих лигандов на клетках-мишенях может привести к активации NK-клеток, несмотря на нормальную экспрессию молекул HLA. Повышенная экспрессия иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток (KIR) на NK была обнаружена в перитонеальной жидкости у женщин с НГЭ. В исследовании J.H. Yang и соавт. (2004) для выявления роли указанных рецепторов в развитии аденомиоза изучалась экспрессия KIR на NK и T-клетках у женщин с аденомиозом. В результате у женщин с аденомиозом отмечено снижение экспрессии KIR на NK-клетках в эутопическом эндометрии, но не в миометрии. Однако экспрессия KIR на Т-клетках, либо CD4+, либо CD8+, не отличалась ни в миометрии, ни в эндометрии у женщин с аденомиозом и без него. Снижение уровня экспрессии KIR авторы исследования объясняют возможным компенсаторным эффектом, при котором цитотоксичность NK активируется для уничтожения аномальных клеток эндометрия, мигрирующих из эутопического участка эндометрия (Yang J.H. et al., 2004). В одном из исследований проводилась оценка влияния диеногеста у больных аденомиозом на уровень CD57 (маркер NK-клеток) при ИГХ. После лечения диеногестом отмечено достоверное повышение экспрессии CD57 в железистом, но не в стромальном компоненте эндометрия по сравнению с показателями у пациенток с аденомиозом, не получавших лечения, что свидетельствует об увеличении количества инфильтрирующих NK-клеток в железистой структуре эутопического эндометрия. Авторы предполагают, что данное влияние диеногеста на уровень NK-клеток при аденомиозе в эндометрии может быть ассоциировано с повышением частоты наступления беременности (Prathoomthong S. et al., 2018).