Бесплодие — одно из основных клинических проявлений, ассоциированных с эндометриозом (De Ziegler D. et al., 2010; Holoch K.J., Lessey B.A., 2010; Macer M.L., Taylor H.S., 2012; Haydardedeoglu B., Zeyneloglu H.B., 2015; Lessey B.A., Kim J.J., 2017; Tomassetti C., D’Hooghe T., 2018). Несмотря на то что до 50% женщин с эндометриозом борются с проблемами бесплодия, причинно-следственная связь между бесплодием и заболеванием до конца не установлена и противоречива (Marquardt R.M. et al., 2019). Существует ряд возможных механизмов, с помощью которых эндометриоз может привести к проблемам фертильности, включая анатомические изменения, снижение овариального резерва, хроническое воспаление и нарушение рецептивной функции эндометрия (Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К., 2017; De Ziegler D. et al., 2010; Macer M.L., Taylor H.S., 2012; Marquardt R.M. et al., 2019).
Функциональная активность эндометрия находится под контролем циклической секреции гормонов яичников. Внутриклеточные рецепторы гормонов специфически связывают лиганды и опосредуют их модулирующее действие на транскрипцию генов, вызывая в клетках функциональные и морфологические изменения.
Изучению экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) посвящено много работ, однако в ряде исследований получены противоречивые данные. Рецепторы эстрогенов играют важную роль в опосредованном действии эстрогенов в клетках-мишенях. Существуют две изоформы рецепторов эстрогенов — ЭРα и ЭРβ. Определено, что ЭРα имеют более высокую аффинность к эстрогенам и являются доминирующей формой рецепторов в эндометрии здоровых женщин (Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К., 2017). Напротив, в эндометрии больных НГЭ повышена экспрессия ЭРβ. В исследовании O. Bukulmez и соавт. (2008) продемонстрировано, что соотношение экспрессии мРНК ЭРβ/ЭРα выше в эндометрии больных НГЭ по сравнению с группой контроля. Отмечено, что в стромальных клетках эндометрия у больных НГЭ уровни экспрессии ЭРβ в 142 раза выше, а уровни ЭРα в 9 раз ниже по сравнению с эндометрием здоровых пациенток (Zubrzycka A. et al., 2020). В других источниках указано, что ингибирующее действие ПР обычно преобладает над таковым ЭРα во время «окна имплантации», но у женщин с эндометриозом наблюдается увеличение ЭРα всю среднюю фазу секреции, которая включает и «окно имплантации» (Lessey B.A. et al., 2006; Osinski M. et al., 2018).
Увеличение уровня экспрессии ЭРα при эндометриозе совпадает со снижением интегрина αv/β3 (Hwang K.R. et al., 2017), представляющего собой молекулу адгезии, которая обычно экспрессируется в эндометрии во время «окна имплантации» и предположительно способствует успешной имплантации (Lessey B.A. et al., 2006).
Важными патогенетическими звеньями снижения фертильности при эндометриозе являются повышение экспрессии стероидогенного фактора 1 и возрастание активности ароматазы, приводящие к локальному повышению уровня эстрогенов. В эндометриоидных гетеротопиях экспрессия фермента ароматазы в 13,5 раза выше по сравнению с эндометрием здоровой женщины (Молотков А.С. и др., 2012). Также отмечена повышенная экспрессия ароматазы в эндометрии пациенток с эндометриозом (Aghajanova L. et al., 2009).
Существуют предположения о влиянии ароматазы Р450 на эффективность программ ВРТ. Так, J. Brosens и соавт. (2004) предположили, что отсутствие транскриптов ароматазы Р450 в эндометрии может служить прогностическим маркером исхода ВРТ. Для проверки этой гипотезы были рандомизированы 150 женщин, планирующих ЭКО, у всех пациенток были взяты образцы эндометрия в течение всего цикла. Данное исследование показало, что транскрипты ароматазы Р450 определялись во всех образцах в течение цикла, хотя и на относительно низком уровне в большинстве случаев. Результаты этого исследования показали, что уровень экспрессии ароматазы Р450 представляет собой один из факторов-предикторов исхода ЭКО. При более высоком уровне экспрессии ароматазы в эндометрии частота наступления беременностей была ниже, чем при более низкой экспрессии ароматазы (Brosens J. et al., 2004). В связи с полученными данными остается открытым вопрос: не является ли повышение экспрессии ароматазы в эндометрии проявлением НГЭ?
Известно, что в эндометрии здоровых женщин уровень экспрессии изоформ ПР, ПР-В и ПР-A повышается во время пролиферативной фазы, достигает пика непосредственно перед овуляцией, а затем уменьшается в средней и поздней стадиях секреции. Описано, что снижение экспрессии ПР-В в эутопическом эндометрии больных НГЭ приводит к нарушению передачи сигнала прогестерона («прогестеронорезистентности»), подавлению эстрогензависимой пролиферации и нарушению процессов децидуализации (Zondervan K.T. et al., 2020). В исследовании M. Wölfler и соавт. (2016) сообщается, что в эндометрии у пациенток с НГЭ не было выявлено зависимости экспрессии изоформ ПР-В и ПР-A от фазы МЦ в отличие от группы контроля.
Однако в противоположность этим данным в работе A. Béliard и соавт. (2004) было показано, что уровень экспрессии ЭР и ПР подвергался циклическим изменениям как в эндометрии здоровых женщин, так и в эутопическом эндометрии при эндометриозе, при этом уровень рецепторов был высоким в пролиферативной и ранней секреторной фазах МЦ.
Отмечено, что среди пациенток с эндометриозом, которым было проведено лечение, более высокий уровень экспрессии ПР в эндометрии наблюдался у тех, у кого наступила спонтанная беременность в течение одного года, по сравнению с женщинами, у которых беременность не наступила (Moberg C. et al., 2015).
Рассматривая вопросы изменения экспрессии ПР, необходимо упомянуть гликоделин А (GdA). Прогестерон стимулирует синтез GdA железистым эпителием эндометрия. GdA появляется на поверхности эндометрия во время «окна имплантации», продолжает экспрессироваться в I триместре беременности и обладает мощной иммуносупрессорной активностью, обеспечивая локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион (Wei Q. et al., 2009). В исследовании R. Focarelli и соавт. (2018) отмечено повышение экспрессии GdA в эндометрии больных НГЭ в позднюю секреторную фазу МЦ. Однако Q. Wei и соавт. (2009) отметили снижение экспрессии GdA в эндометрии у пациенток с НГЭ по сравнению с фертильными пациентками. Также отмечено снижение уровня экспрессии в эндометрии больных НГЭ транскрипторных маркеров имплантации, таких как остеопонтин (OPN), лизофосфатидная кислота (LPA) в позднюю секреторную фазу МЦ, а также снижение LPA3 и OPN в среднюю секреторную фазу по сравнению с эндометрием контрольной группы. Интересно отметить, что LPA3 влияет на процесс имплантации через повышение проницаемости сосудов благодаря своей связи с ЦОГ-2 и влиянию на синтез простагландинов (Wei Q. et al., 2009). Известно, что изучаемые маркеры являются прогестеронзависимыми, что позволяет сделать заключение о наличии прогестеронорезистентности эндометрия у женщин с эндометриозом.