Известно, что эндометрий человека превращается в рецептивный фенотип только в ограниченный период во время средней и поздней секреторной фазы, обычно между 19-м и 23-м днем естественного МЦ. В целом эндометрий представляет собой сложную многокомпонентную систему, гистологически состоящую из покровного и железистого эпителия, стромы, основного вещества, кровеносных сосудов. К тому же эндометрий является частью мукозального отдела иммунной системы, и, в частности, способность к поддержанию иммунного гомеостаза определяет его рецептивность. В строме эндометрия фибробласты увеличиваются в размерах и становятся более округлыми, децидуализирующимися клетками, тогда как внеклеточные матрицы начинают развиваться вокруг этих децидуализирующихся стромальных фибробластов и образуют сетчатую архитектуру. Спиральные артериолы становятся заметными в субэпителиальном слое со значительным ростом и скручиванием. Более того, большое количество лейкоцитов накапливается в виде отдельных клеток или агрегатов в стромальных компартментах, особенно вокруг желез и микрососудов. Синхронно с этими морфологическими изменениями транскрипты, кодируемые различными генами, активируются в клетках, составляющих эндометрий. Эти гены включают подгруппы цитокинов, хемокинов, факторов роста, факторов транскрипции, молекул адгезии, ферментов и простагландинов. Считается, что эти молекулы играют ключевую роль в динамическом ремоделировании и трансформации эндометрия в процессе имплантации бластоцисты.
В процессах имплантации участвуют гены, кодирующие циклооксигеназу-2 и аннексин A7 (ANXA7), при этом ANXA7 экспрессируется в ткани эндометрия и увеличивается при децидуальной трансформации стромальных клеток эндометрия человека. При повторных неудачах имплантации происходит снижение экспрессии ANXA7 и IGFBP1 при повышении уровней экспрессии циклооксигеназы-2 и простагландина Е2 (PGE2) (Alauddin M. et al., 2020). Y-подобный хромодомен (CDYL) высоко экспрессируется в эндометрии в середине секреторной фазы во время нормальных МЦ. Однако экспрессия CDYL снижалась в тканях эндометрия, полученных от женщин с повторными неудачами в имплантации, и коррелировала со снижением экспрессии белка LIF. Важно отметить, что экспрессия катенина β1 (CTNNB1) резко снижалась в ответ на ингибирование CDYL как в культуре клеток, так и в первичных эпителиальных и стромальных клетках эндометрия. Кроме того, экспрессия CTNNB1 также была снижена в эндометрии у пациентов с повторными неудачами в имплантации. Эти результаты предполагают, что экспрессия CTNNB1 регулируется CDYL в эндометрии (Zhou X. et al., 2020).
SGK1-киназа играет важную роль в регуляции функции эндометрия, изменяя рецептивность эндометрия, необходимого для имплантации, а затем и в поддержании беременности. Чтобы стать активной, экспрессируемая киназа требует фосфорилирования, которое осуществляется с помощью PI3K/PDK1 и mTOR-зависимой передачи сигналов. SGK1 усиливает экспрессию/активность различных транспортных белков, включая Na+/K+-АТФазу, а также переносчиков ионов, глюкозы и аминокислот в плазматической мембране. SGK1 может дополнительно активировать различные ионные каналы, такие как Na+-, Ca2+-, K+- и Cl-каналы. SGK1 регулирует экспрессию/активность широкого спектра факторов транскрипции, таких как FKHRL1/Foxo3a, β-катенин, NFκB и p53. Таким образом, SGK1 способствует регуляции транспорта, гликолиза, ангиогенеза, выживания клеток, иммунной регуляции, миграции клеток, фиброза и кальцификации тканей (Lang F. et al., 2020).
Также научный поиск направлен на изучение микроРНК в регуляции транскрипции генов-регуляторов рецептивности эндометрия. К настоящему времени установлены четыре микроРНК (miR), связанные со статусом рецептивности эндометрия (miR-455-3p и miR-4423-3p) и неудачами имплантации (miR-152–3p и miR-155-5p), что было достоверно подтверждено при изучении транскриптомов образцов эндометрия. Профиль miRNome тканей эндометрия во время «окна имплантации» может предсказать исход беременности. Эти данные имеют решающее значение в открытии новых перспектив для прогнозирования неудач имплантации и, как следствие, для увеличения успеха ВРТ (Drissennek L. et al., 2020).
Первым этапом развития патологического каскада в эндометрии при ХЭ, согласно последним исследованиям, служит трансформация микробиоты эндометрия (см. главу 11), в том числе липополисахариды, являющиеся значимым компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий и лигандом TLR4 (Toll-подобный рецептор 4, CD284) — мембранного белка, относящегося к группе Toll-подобных рецепторов, участвующих во врожденном иммунитете (локализован на макрофагах, тучных клетках, дендритных клетках, эпителии). Липополисахариды клеточной стенки бактерий рассматриваются в настоящее время в качестве своеобразного триггера при ХЭ.
Инфекционный процесс приводит к изменению локального микроокружения вследствие нарушения секреции ряда паракринных факторов (цитокинов, хемокинов, факторов роста, а также факторов, участвующих в регуляции пролиферации и апоптоза клеток). Так, хемокин CXCL13, специфически активирующий миграцию B-клеток, и CXCL1, участвующий в миграции B-клеток, аберрантно локализованы в эндотелии микрососудов и железистом эпителии при хроническом воспалении (Kitaya K., Yasuo Т., 2010b; Buzzaccarini G. et al., 2020).
При ХЭ также установлены усиление экспрессии провоспалительного цитокина ИЛ-17 и снижение противовоспалительных факторов — ИЛ-10 и TФРβ1 (продукты деятельности Тreg), что может влиять на рекрутирование в эндометрий NK-клеток.
Снижение экспрессии ИЛ-11, CCL4, ИФР-1, каспазы 8 при хроническом воспалении приводит к нарушению процессов децидуализации эндометрия (Robb L. et al., 1998; Kitaya K. et al., 2003). Кроме этого, показано, что цитокин CCL4 является аттрактантом для NK-клеток и макрофагов в эндометрии.
Гены, участвующие в пролиферации и выживании клеток: регулятор апоптоза BAX, BCL-2 и Bcl-2-связанный X-белок, напротив, активируются в эндометрии при ХЭ, что может быть адаптационной реакцией, направленной на усиление устойчивости клеток к апоптозу. Более того, у пациенток с ХЭ выявлено усиление содержания в эндометрии маркера пролиферации клеток Ki-67 (Mishra K. et al., 2008). Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом клеток может быть основой развития гиперплазии эндометрия и роста полипов при ХЭ.
При развитии хронического воспалительного процесса в эндометрии, вероятно, играет определенную роль нарушение процессов аутофагии — процесса, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом или вакуолей и подвергаются в них деградации, что может быть обусловлено интенсивной провоспалительной реакцией и окислительным стрессом (Netea-Maier R.T. et al., 2016).
В дополнение к повышенной экспрессии синдекана-1 (CD138) при ХЭ установлено, что эндотелиальные клетки микрососудов эндометрия у пациентов с ХЭ необычно экспрессируют селектин Е, который представляет собой молекулу адгезии, играющую центральную роль в начальном контакте между циркулирующими В-клетками и эндотелиальными клетками.