В эндометрии зернистые лимфоциты были описаны около 100 лет назад. Однако только с появлением методов иммуногистохимического анализа в 1990-х годах эти клетки были отнесены к линии natural killer cells (Bulmer J.N. et al., 1991; Starkey P.M. et al., 1991). После этого были введены термины uterine natural killer cell (маточные NK-клетки) и decidual natural killer cell (децидуальные NK-клетки). При наступлении беременности изменения в эндометрии характеризуются тремя главными процессами:
1) увеличение количества эндометриальных NK-клеток;
2) децидуализация эндометриальных стромальных клеток;
3) ремоделирование спиральных артерий (Gomez-Lopez N. et al., 2010).
Чаще всего для фенотипической характеристики NK-клеток используют определение поверхностных маркеров CD16 и CD56, различия в экспрессии которых связывают и с различиями функциональной активности отдельных клеточных субпопуляций. Большинство NK-клеток периферической крови (90%) слабо экспрессируют СD56 (CD56dim). Эти клетки представляют собой дифференцированные клетки, содержащие большое количество лизосомальных гранул, содержащих гранзимы и перфорин. Одной из функций CD56dim NK-клеток является реализация цитотоксической активности в отношении вирус-инфицированных и опухолевых клеток (Farag S.S., Caligiuri M.A., 2006). Другая популяция NK-клеток интенсивно экспрессирует CD56 (CD56bright). Эти клетки присутствуют в периферической крови в меньшем количестве. В эндометрии и децидуальной ткани они представляют собой главную популяцию клеток, демонстрирующую регуляторные свойства, продукцию цитокинов, в том числе ИФНγ и ФНОα (Farag S.S., Caligiuri M.A., 2006; Gaynor L.M., Colucci F., 2017). Распространение клеток CD56bright в организме не ограничивается кровью и эндометрием. Эта группа клеток составляет значительную долю лимфоцитов в лимфатических узлах, миндалинах, желудке, печени, висцеральной жировой клетчатке. В легких, почках, молочных железах, костях, селезенке, наоборот, преобладают CD56dim (Михайлова В.А. и др., 2017; Kanzaki H., 2016).
Иммуноглобулиноподобная молекула CD16 для данных клеток является также одним из основных рецепторов, передающих сигнал к активации, и участвует в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции секреции цитокинов. NK-клеткам не требуется предварительной сенсибилизации для осуществления своих защитных функций. Их мишенями становятся все клетки, лишенные молекул HLA I класса на поверхности мембраны (Михайлова В.А. и др., 2011). В реализации цитотоксической функции NK-клеток участвуют также поверхностные молекулы семейства ФНО, такие как FasL/CD178 и TRAIL/CD253, которые индуцируют рецепторозависимый апоптоз мишеней (Wang S., El-Deiry W.S., 2003).
Функции NK-клеток регулируются через сеть активирующих и ингибирующих рецепторов на их поверхности.
Killer immunoglobulin like receptor (KIR), например KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DL4. Цитоплазматические домены KIR-рецепторов могут быть длинными (L) или короткими (S), причем L-цепи содержат ITIM-мотивы, а S-цепи ассоциированы с адаптером DAP-12, содержащим активационный ITAM-мотив (Yokoyama W.M., Riley J.K. , 2008). KIR могут проявлять свойства и активирующих, и ингибирующих рецепторов. На поверхности клеток трофобласта они связываются с молекулами HLA-G и HLA-C. Рецепторы семейства KIR могут быть поделены на две функциональные группы — KIR A и KIR B, наличие которых определяется генотипом рецептора. В зависимости от варианта рецептора определяется возможность участия NK-клеток в ангиогенезе и синтезе цитокинов, способствующих инвазии трофобласта (Hiby S. et al., 2004; Moffet A. et al., 2007). Репродуктивные нарушения могут быть также связаны с ограниченным репертуаром ингибирующих KIR-рецепторов или с дисбалансом активирующих и ингибирующих рецепторов (Varla-Leftherioti M. et al., 2005).
Natural killer group (NKG) — лектиновые рецепторы C-типа (CD94/NKG2A и CD94/NKG2D). Рецепторы этой группы образуют гетеродимеры с молекулой CD94, которая имеет короткий цитоплазматический домен и не может функционировать самостоятельно, однако в комплексе с NKG2A, NKG2C или NKG2E образует функционально активный рецептор (Lazetic S. et al., 1996). Изоформа NKG2A имеет длинный цитоплазматический домен, изоформы NKG2С и NKG2Е — короткие. Так же, как и у KIR-рецепторов, длинные и короткие изоформы выполняют ингибирующие и активирующие функции соответственно (Yokoyama W.M., Riley J.K., 2008). Показано, что имеется прямая связь между уровнем экспрессии данных рецепторов и благополучным развитием физиологической беременности (Yamada H. et al., 2005).
Natural cytotoxicity receptors (NCR) — рецепторы, отвечающие за цитотоксические функции: NKp30, NKp44, NKp46. Все они участвуют в распознавании и лизисе опухолевых и инфицированных вирусом клеток. Рецепторы NKp30 и NKp46 обнаруживаются на поверхности мембраны как активированных, так и неактивированных NK-клеток, в то время как NKp44 — только на активированных клетках (Yokota M. et al., 2013). Имеются работы, в которых была установлена прямая связь между количеством рецепторов NKp46 и их способностью к продукции цитокинов, в частности ИФНγ (Ghadially H. et al., 2013; Yokota M. et al., 2013).
На поверхности NK-клеток присутствуют также молекулы адгезии, которые участвуют в активации NK-клеток и необходимы для образования иммунологического синапса с клеткой-мишенью. Это рецепторы CD2 (LFA-2), CD54 (ICAM-1), CD58 (LFA-3), входящие в суперсемейство иммуноглобулинов, а также CD11a, CD11b и CD11c, относящиеся к интегринам (Tanaka H. et al., 2003). Адгезионными молекулами, отвечающими за выход NK-клеток в кровяное русло и миграцию по градиенту хемокинов, являются рецепторы CD62L и CD184 (Perfilyeva Y.V. et al., 2012). NK-клетки экспрессируют также рецепторы для различных цитокинов, в частности для ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН I типа. Цитокины не запускают киллерную атаку, однако индуцируют экспрессию различных генов в NK-клетках, что приводит к индукции пролиферации (ИЛ-2, ИЛ-15), синтеза ИФНγ (ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18), усилению цитотоксической активности при последующем контакте с клетками-мишенями (ИФН I типа, ИЛ-2, ИЛ-12) (Voss S.D. et al., 1992). NK-клетки с разным фенотипом обладают разной аффинностью к цитокинам, так как имеют разное строение рецепторов. Например, клетки с фенотипом CD56bright экспрессируют α- и β-цепи рецептора к ИЛ-2 и имеют более высокую степень связывания с данным цитокином, тогда как NK-клетки с фенотипом CD56dim экcпрессирует только β-цепь рецептора к ИЛ-2, что влияет на эффективность связывания (Voss S.D. et al., 1992).