В течение последних трех десятилетий проводятся исследования функции эндометрия, связанные с процессом имплантации. В связи с этим пристальное внимание привлекают факторы, участвующие в гемостазе, ангиогенезе, различные цитокины (Schatz F. et al., 2016).
Нарушения экспрессии в децидуальных клетках модуляторов гемостаза, ангиогенеза и иммунного ответа связаны с неполноценной плацентацией, которая способствует развитию преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других неблагоприятных исходов беременности: задержки внутриутробного развития плода, преэклампсии и идиопатических спонтанных преждевременных родов. Все эти состояния в совокупности имеют выраженную взаимосвязь с материнской и/или перинатальной заболеваемостью и смертностью, а также огромными затратами систем здравоохранения и ассоциированы с повышенным риском смертности этих матерей от сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте (Lykke J.A. et al., 2010).
Эндометрий обладает самостоятельным потенциалом регуляции локального гемостаза как компонента, обеспечивающего полноценную имплантацию. Процесс децидуализации сопровождается выраженными изменениями дифференцировки клеток, а именно превращением фибробластоподобных клеток стромальных клеток эндометрия в эпителиоподобные децидуальные клетки, окруженные экстрацеллюлярным матриксом (ЭЦМ), обогащенным такими белками, как коллаген IV и ламинин, подобными белкам базальной мембраны (Wewer U.M. et al., 1985; Church H.J. et al., 1996; Iwahashi M. et al., 1996). Во время децидуализации в стромальных клетках эндометрия происходит модуляция более 33 эпигенетических эффекторных генов, что позволяет предположить, что комплексная эпигенетическая модификация обеспечивает широкий диапазон пластичности, необходимой для трансформации стромальных клеток эндометрия в децидуальные клетки. Нарушение децидуализации тесно связано с ПНБ, что свидетельствует о важности правильного процесса созревания децидуальных клеток для поддержания беременности (Salker M. et al., 2010; Lucas E.S. et al., 2015).
В ходе децидуализации в стромальных клетках эндометрия имеет место повышенная экспрессия некоторых ключевых протеинов, относящихся к системе гемостаза (Christian M. et al., 2001). Основным среди них является тканевой фактор — первичный инициатор свертывания крови (Lockwood C.J. et al., 1993). Нарушение целостности сосудов приводит к связыванию расположенного на клеточной мембране тканевого фактора с циркулирующим плазменным фактором VII или его активной формой FVIIa, что приводит к цепи реакций, результатом которых являются образование фибрина и активация тромбоцитов. Фибриновый сгусток впоследствии подвергается разрушению тканевым активатором плазминогена, что обеспечивает поддержание жидкостных свойств крови (Draxler D.F., Medcalf R.L., 2015). Преждевременный фибринолиз предотвращается ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), который играет ключевую роль в регуляции гемостаза (Sobel B.E., Schneider D.J., 2004).
Взаимосвязь факторов гемостаза и процессов ангиогенеза, клеточной пролиферации и апоптоза ярко проиллюстрирована на примере взаимодействия тромбина, который реализует воздействие на клетку путем связывания с трансмембранными рецепторами, активируемыми протеазами семейства PAR. Их экспрессия опосредует ряд клеточных процессов, включающих ангиогенез, пролиферацию, апоптоз, высвобождение цитокинов и воспаление (Fu Q. et al., 2015). В стромальных клетках эндометрия активация PAR1 увеличивает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), матриксных металлопротеиназ, ММП, тканевого активатора плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа, ИЛ-8 и хемоаттрактантного белка макрофагов и моноцитов (MCP-1), что реализует соответствующее влияние на ангиогенез, деградацию ЭЦМ, а также на популяцию эндометриальных нейтрофилов и макрофагов (Osuga Y. et al., 2012).
В эксперименте на животных с применением ИГХ изучалась локализация мРНК ингибиторов и активаторов плазминогена. Обнаружено, что мРНК активатора плазминогена урокиназного типа локализуется в трофобласте плаценты, эпителии и строме эндометрия; мРНК тканевого активатора плазминогена в основном экспрессируется в железистых клетках эндометрия. Экспрессия PAI-1 была связана со специфической популяцией клеток трофобласта, контактирующих с материнскими клетками, что подтверждает предположение о том, что данный фактор играет регуляторную роль в инвазии трофобласта. Локализация антигена тканевого активатора плазминогена демонстрирует, что маточные железы являются основным его источником. На основании полученных результатов авторы предполагают, что возможной функцией тканевого активатора плазминогена в ходе имплантации может быть процесс фибринолиза. Таким образом, экспрессия генов активаторов плазминогена и ингибиторов в локусах ранней имплантации является тканеспецифичной, распределена в зависимости от локализации и связана с функцией ткани (Feng Q. et al., 2001).
При изучении вопроса неудач имплантации в последние годы активно исследуется такой важный фактор, как рецептивность эндометрия. Для оценки биологических процессов в эндометрии, которые могли бы послужить потенциальными маркерами его рецептивности, применяются современные методы генетического исследования. В работе E. Bastu и соавт. (2019) проведено глобальное исследование генетического профиля эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации в течение периода имплантационного окна с применением ДНК-микрочипа. В ходе анализа дифференцированно экспрессированных генов выявлена значительная дисрегуляция экспрессии целого ряда генов, в том числе относящихся к системе комплемента и коагуляции. Это демонстрирует фундаментальную основу гипотезы о важной роли элементов системы свертывания, функционирующих в эндометрии, для предстоящего процесса имплантации (Bastu Е. et al., 2019).
Говоря о системе факторов свертывания крови, осуществляющих свои функции на уровне эндометрия, важно обратиться к современным представлениям о наследственной и приобретенной тромбофилии — одном из важнейших факторов, проявляющихся в период реализации репродуктивной функции. Внимание исследователей к тромбофилии как фактору риска не только тромбоза, но также репродуктивных потерь и плацентарно-ассоциированных осложнений сосредоточено уже несколько десятков лет. Антифосфолипидный синдром (АФС) продемонстрировал свою неоспоримую роль в развитии ПНБ, поздних потерь беременности, плацентарной недостаточности и преэклампсии. Важно отметить, что плацентарный тромбоз не является единственным механизмом реализации потерь и патологии беременности. Имеются данные о том, что антифосфолипидные антитела (АФА) также способны реагировать со стромальными децидуальными клетками человека. В экспериментальной работе Y. Martinez de la Torre и соавт. (2007) выявлено связывание поликлональных АФА с децидуальными клетками в монослое и индуцирующее действие АФА на формирование провоспалительного фенотипа. N. Di Simone и соавт. (2010) обнаружили, что АФА связаны с подавлением ангиогенеза в эндометрии, что продемонстрировано в эксперименте на животных in vivo с применением эндотелиальных эндометриальных клеток. Авторами было также выявлено значительное подавление продукции сосудистого эндотелиального фактора роста и ММП под воздействием АФА на уровне ядра клетки, что подтверждает многофакторное участие АФА в патогенезе неполноценной плацентации.