Сигнальный путь (или внутриклеточный сигнальный каскад) представляет собой строго определенную последовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передается внутрь клетки. В этом общем определении заложено основное свойство данного процесса — универсальность. Именно это свойство позволяет «нанизывать» множество новых данных о сигнальных молекулах в общие «бусы» понимания механизма влияния гормона на клетку.
Половые стероидные гормоны (эстрадиол, прогестерон) являются гидрофобными жирорастворимыми молекулами, поэтому относительно свободно преодолевают клеточную мембрану с помощью механизма диффузии. После проникновения в клетку половые стероидные гормоны взаимодействуют со специфичными к ним рецепторами, которые расположены во внутриклеточном пространстве и до связывания с гормонами пребывают в неактивном состоянии. В активированном гормоном состоянии рецепторы эстрогенов и прогестерона приобретают способность транслоцироваться в ядро, где они активируют транскрипцию зависимых от стероидных гормонов генов. Таким образом, в клетках эндометрия (эпителия, стромы) меняются паттерн сигнальных и эффекторных белков и активность всей интегративной сети сигнальных каскадов, что является основным условием фазовой трансформации эндометрия, имплантации и развития эмбриона.
В соответствии с современными представлениями половые стероидные гормоны (эстрадиол, прогестерон, андрогены) могут оказывать регуляторное воздействие на клетки-мишени через несколько различающихся по структурно-функциональной организации сигнальных каскадов. Каждый такой каскад представляет собой строго определенную последовательность белковых молекул, посредством которых информация от взаимодействующего с гормоном рецептора, находящегося либо в плазматической мембране, либо во внутриклеточном пространстве, передается на эффекторные белки, в том числе на те, что контролируют экспрессию генов и фундаментальные клеточные процессы.
Первый и основной механизм действия половых стероидных гормонов состоит в активации ими внутриклеточных рецепторов, которые наделены активностью транскрипционных факторов. Будучи гидрофобными жирорастворимыми веществами, стероидные гормоны относительно свободно преодолевают липидный бислой плазматической мембраны с помощью диффузии. После проникновения в клетку они специфично взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами, которые прочно ассоциированы с цитоскелетом, ретикулярными мембранами и другими внутриклеточными структурами. До связывания с гормонами эти рецепторы пребывают в неактивном состоянии, образуя многокомпонентные комплексы с ингибирующими их активность регуляторными белками, включая белки теплового шока. После активации гормоном эти комплексы разрушаются, и высвобожденные из них рецепторы эстрогенов, прогестерона и андрогенов приобретают способность транслоцироваться в ядро клетки через ядерную мембрану, где они специфичным образом активируют транскрипцию множества зависимых от стероидных гормонов генов. Поскольку одной из основных мишеней половых стероидных гормонов являются клетки эндометрия (эпителия, стромы), их воздействие на эти клетки меняет в них паттерн активности внутриклеточных сигнальных и эффекторных белков, что является основным условием фазовой трансформации эндометрия, имплантации и развития эмбриона.
Второй механизм активации внутриклеточных каскадов половыми стероидными гормонами включает их взаимодействие со специфичными к ним рецепторами, функционально сопряженными с гетеротримерными G-белками (G protein-coupled receptors, GPCR), расположенными на поверхности клетки. Для связывания с GPCR стероидным гормонам не требуется преодолевать плазматическую мембрану, поскольку лиганд-связывающие сайты этих рецепторов расположены на внешней поверхности клетки. Активация таких рецепторов приводит к стимуляции активности ферментов, генерирующих вторичные посредники (циклический аденозинмонофосфат, инозитол-3,4,5-трифосфат, 3-фосфоинозитиды, ионы кальция), и это вызывает изменения всей внутриклеточной сигнализации в клетке-мишени. Этот механизм реализуется в широком спектре тканей, включая эндометрий. Через внутриклеточные рецепторы реализуются преимущественно геномные эффекты половых стероидных гормонов, в то время как через GPCR в основном реализуются их негеномные эффекты.
Необходимо отметить, что существует ряд других механизмов трансдукции сигналов, генерируемых половыми стероидными гормонами, в том числе включающие кросс-взаимодействие их сигнальных каскадов с сигнальными путями инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), а также эпидермального фактора роста. Более того, сравнительно недавно показано, что «классические» внутриклеточные рецепторы стероидных гормонов, например рецепторы эстрогенов ESR1 и ESR2, могут подвергаться модификации гидрофобными жирнокислотными остатками, что позволяет им заякориваться в плазматической мембране. Результатом является то, что для связывания с ними стероидного гормона, как в случае активации GPCR, не требуется его проникновения внутрь клетки (Rosenfeld C.S., Cooke P.S., 2019).