Глава 1. Оценка функции эндометрия: современные возможности и перспективы

Глобальное значение эндометрия в обеспечении репродуктивного процесса определено в науке и практике давно и не вызывает больших сомнений. Существенное дополнение и некоторое переосмысление имеющихся парадигм в последние годы связаны с широким внедрением вспомогательных репродуктивных, генетических технологий, достижениями в области раннего эмбриогенеза. Стало ясно, что даже при переносе в полость матки эуплоидного эмбриона с хорошими морфологическими (микроскопическими) характеристиками имплантация происходит только в 50–60% случаев, а беременность завершается родами в среднем в 30% случаев. Более того, очевидно, что развитие учения о «раннем эмбрионе» шагнуло далеко вперед, а наши познания об эндометрии — ткани, которая является предметом изучения многие десятки лет и хорошо доступна для исследования, — весьма ограниченны и противоречивы. Эндометрий во многом остается энигмой в репродуктивной медицине.

Основная функция эндометрия связана с процессом репродукции — имплантацией, плацентацией, развитием эмбриона и плода. Это обеспечивается сложным комплексом взаимосвязанных событий. Наиболее значимыми из них, при наличии анатомически правильно сформированной матки, на наш взгляд, являются следующие:

• циклическая деятельность яичников и флюктуация в течение овариального менструального цикла (МЦ) в крови половых стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона);
• интактный базальный слой эндометрия (рис. 1.1), обес­печивающий регенерацию его функционального слоя, в том числе за счет стволовых/прогениторных клеток; это свойство характерно для любой ткани с интенсивным циклом обновления. На протяжении репродуктивного периода эндометрий претерпевает около 400 циклов морфофункциональной дифференцировки в течение овариально-менструального цикла. Более того, при гипергонадотропном состоянии, в том числе в постменопаузе, эстрогенная стимуляция атрофичного ­эндометрия без особых затруднений обеспечивает его регенерацию, пролиферацию и рост; даже после абляции эндометрия в определенном проценте случаев возможен рост эндометрия за счет оставшихся прогениторных клеток;
• чувствительность эндометрия к половым стероидным гормонам, обес­печивающаяся адекватной экспрессией в нем рецепторов к половым стероидным гормонам (эстрогенам, прогестерону);
• интактность сигнальных путей эстрогенов и прогестерона в эндометрии, определяющих их геномные и негеномные эффекты;
• физиологические паттерны взаимодействий между основными клеточными компартментами эндометрия (стромы, эпителия, желез, эндотелия, а также иммунокомпетентными клетками), в том числе посредством цитокинов, хемокинов и факторов роста.

Рис. 1.1. Поверхностный (люминальный) эпителий: а — окрашивание гематоксилином и эозином, ×100; б — окрашивание гематоксилином и эозином, ×400

Все вышеперечисленные факторы обеспечивают соответствующие менструальному циклу изменения основных структурных компонентов эндо­метрия:

• эпителия;
• желез;
• стромы (клеток стромы и межклеточного вещества);
• сосудов.

Вероятно, что на функциональное состояние эндометрия, прежде всего эпителия и желез, оказывает влияние микробиота полости матки и/или эндо­метрия. Эта область очень интенсивно развивается.

Изменение одного или нескольких из перечисленных выше факторов приводит к нарушению основной функции эндометрия и имеет четкие клинические проявления:

• нарушение менструальной функции (аномальные маточные кровотечения);
• инфертильность (бесплодие; невынашивание беременности; отсутствие имплантации в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий — ВРТ);
• тяжелая акушерская патология, ассоциированная с нарушением плацентации (преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода).

Еще в 1978 г. в приоритетных работах В.А. Прянишникова было сделано предположение о нахождении в базальном слое эндометрия стволовых клеток и их возможности дифференцировки при регенерации в гормончувствительные клетки (эстрогенчувствительные, а затем эстроген- и прогестерончувствительные) (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Гипотеза о гормонально-зависимой регуляции клеток эндометрия. Е2-клетка — эстрогенчувствительная клетка; Е2Р-клетка — эстроген-прогестерончувствительная клетка; Р-клетка — прогестерончувствительная клетка. На диаграмме обозначено относительное содержание клеток разных типов в разные фазы менструального цикла (по Prianishnikov V.A., 1978)

Сегодня выделяют две популяции стволовых клеток — эпителиальные стволовые/прогениторные клетки и мезенхимальные стволовые/прогениторные клетки. Пока точно не известны их источники: резидуальные ли это клетки мюллеровых протоков или стволовые клетки костномозгового происхождения? Не все ясно и с их локацией (нишей) в эндометрии (рис. 1.3). В стадии поиска находится выбор наиболее точных маркеров таких клеток (особенно это касается эпителиальных стволовых/прогениторных клеток) (Chan R.W. et al., 2004; Gargett С.Е., 2006, 2007; Gargett C.E., Masuda H., 2010; Cervelló I. et al., 2010; Tempest N. et al., 2018).

Рис. 1.3. Вероятная локализация стволовых/прогениторных клеток в эндометрии; эпителиальные стволовые клетки — в железах эндометрия в пределах базального слоя; мезенхимальные стволовые клетки — рядом с сосудами в базальном и функциональном слое (по Gargett C.E., Masuda H., 2010)

К настоящему времени получены научные свидетельства активности стволовых клеток, их клоногенности, высокой пролиферативной активности, способности к самообновлению и дифференцировке, мультипотентности, или мультилинейной дифференциации, в клетки жировой, костной, мышечной, хрящевой, нервной ткани, ткани печени, поджелудочной железы (последнее в основном свойственно мезенхимальным стволовым клеткам). Сформулированы гипотезы о возможном участии стволовых клеток в регенерации эндометрия, в механизмах развития патологических процессов (гипер­плазии эндометрия — ГЭ, рака эндометрия, синдрома Ашермана, аденомиоза, наружного генитального эндометриоза, дисфункции эндометрия в протоколах ВРТ, а также нарушениях имплантации и невынашивании беременности). Показана возможность использования мезенхимальных стволовых ­клеток эндометрия для тканевого инжиниринга (в частности, реконструкции элементов эндометрия). Конечно, это только первые этапы изучения данной проблематики и отработки новых биомедицинских технологий с использованием клеточных технологий (Taylor H.S., 2004; Kim J.Y. et al., 2005; Schwab К.Е. et al., 2005, 2008; Schwab K.E., Gargett C.E., 2007; Du H., Taylor H.S., 2007; Masuda Н. et al., 2007, 2010; Hubbard S., Gargett C.E., 2010; Mastrolia I. et al., 2019; Zhu Х. et al., 2019; Akyash F. et al., 2020; Bozorgmehr М. et al., 2020; Doroftei В. et al., 2020; Wang Х. et al., 2020). Каждый год приносит новые данные и новые сведения в области физиологии эндометрия.