Глава 3. Генетические детерминанты ранних репродуктивных потерь

Успех любой беременности — рождение здорового ребенка — главная задача акушерства и гинекологии, а в настоящее время и репродуктологии. Это сложная медицинская и социальная проблема, на решение которой направлены серьезные научные, финансовые, организационные и клинические усилия всего общества.

Решающий вклад в рождение здорового ребенка вносит пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней, которая позволяет оценить здоровье будущего ребенка практически на любой стадии развития (от оплодотворения до рождения) и обеспечить эффективную профилактику наследственных и врожденных заболеваний. С этой целью широко используют современные достижения науки от ультразвукового сканирования до многочисленных специальных методов анализа (цитогенетических, молекулярных, биохимических, патоморфологических и др.).

Как наука и важная составляющая современного акушерства и репродуктологии пренатальная диагностика зародилась в конце прошлого века в НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта. Именно в этом институте была осуществлена первая в стране успешная пренатальная диагностика хромосомных и генных болезней, разработаны и внедрены эффективные алгоритмы пренатальной диагностики и программы биохимического скрининга. Существующие алгоритмы и методы пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней, которые в настоящее время применяют во всех родовспомогательных учреждениях страны, рассмотрены в серии монографий, обзоров и руководств. Основные методы пренатальной диагностики внедрены в работу как лаборатории пренатальной диагностики в НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, так и созданного на ее основе в 2018 г. отдела геномной медицины.

В 2006 г., на основе почти 20-летнего опыта работы лаборатории пренатальной диагностики, для практической апробации была предложена Генетическая карта репродуктивного здоровья (ГКРЗ) (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Первоначальный вариант Генетической карты репродуктивного здоровья

ГКРЗ — важный вариант преконцепционной профилактики наследственной патологии. Она включает тестирование супругов на скрытое (гетерозиготное) носительство мутаций частых наследственных заболеваний, определение неблагоприятных сочетаний вариантов генов предрасположенности, угрожающих серьезными осложнениями беременности, и исследование биомаркеров «мужского» и «женского» здоровья. ГКРЗ представляет собой индивидуальную базу данных ДНК, которая формируется с помощью генетических тестов до беременности с целью выяснения особенностей кариотипов супругов, скрытого носительства мутаций частых наследственных болезней, угрожающих здоровью плода и новорожденного, а также предрасположенности женщины к различным патологическим состояниям, препятствующим наступлению беременности или серьезно осложняющим ее. ГКРЗ позволяет врачу оценить риск появления наследственной/врожденной патологии у плода, наследственную предрасположенность супружеской пары или беременной к различным частым патологическим состояниям и болезням, своевременно начать профилактику.

Для составления ГКРЗ проводят медико-генетическое консультирование (МГК) и генетическое тестирование женщины и ее супруга. Целесообразно кариотипировать обоих супругов с целью идентификации хромосомных перестроек, которые могут быть причиной нарушений гаметогенеза у будущих родителей и хромосомных болезней у их потомства. Важно провести тестирование в отношении возможного носительства наиболее частых мутаций, приводящих к таким осложнениям беременности, как резус-конфликт, или распространенным наследственным болезням, таким как муковисцидоз, адреногенитальный синдром, спинальная мышечная атрофия (болезнь Верднига–Гоффмана), гемофилия А и В, фенилкетонурия, синдром Мартина–Белл (ломкой Х-хромосомы) и др. Большое практическое значение имеет скрининг протяженных вариаций числа копий и мутантных вариантов с помощью ДНК-секвенирования и методов сравнительной геномной гибридизации. Важно обращать внимание и на «вторичные» находки (наследственный рак, кардиомио­патия, семейные формы гиперхолестеринемии и др.).

Большой и пока достаточно спорный раздел ГКРЗ касается тестирования полиморфных вариантов генов, ассоциированных с такими осложнениями, как ПНБ, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, или заболеваниями, препятствующими наступлению беременности (эндометриоз, миома матки). Оправдано тестирование генов, ассоциированных с дефектами заращения нервной трубки, нерасхождением хромосом в мейозе; генов, определяющих чувствительность женщины к цитомегаловирусу, предрасположенность к тром­бофилии, фетоплацентарной недостаточности, ВИЧ-инфекции.

ГКРЗ целесообразно дополнить тестированием аллельных вариантов и мутаций других генов. В случае отягощенного анамнеза можно рекомендовать тестирование маркеров преждевременной недостаточности яичников, гипергонадотропной недостаточности, преждевременной менопаузы (FMR1). При подозрении на бесплодие у мужчин следует исследовать маркеры необструктивной азооспермии, олигозооспермии (AZF), обструктивной азооспермии, врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков или тяжелой олигозооспермии, аплазии семявыносящих протоков (CFTR). Супругам рекомендовано исследование полиморфизма генов HLA-локуса. В последнее время все больше внимания уделяют анализу дополнительных маркеров здоровья, прежде всего генам микробиома, влияющим на формирование здоровой микрофлоры слизистых оболочек.

Согласно современным представлениям, вклад большинства неблагоприятных аллельных вариантов генов в развитие той или иной патологии невелик и требует дальнейшего изучения. Однако уже полученных данных достаточно для более детального полногеномного анализа патогенеза с целью поиска биомаркеров, важных для трансляционной медицины, больших акушерских синдромов (преэклампсия, ПНБ, ЗВУР), а также таких частых женских болезней, как эндометриоз и миома матки. Для каждого их этих осложнений уже идентифицированы десятки генов-кандидатов. Использование метода таргетного секвенирования и амплисек-технологии позволяет еще до беременности определить для каждой женщины индивидуальный риск вышеперечисленных заболеваний и своевременно разработать оптимальные варианты их профилактики и лечения.