Химическое строение, функции и место выработки эстрогенов, их влияние на клетку и возможность замены синтетическими аналогами. Эстрогены являются основными овариальными гормонами, регулирующими деятельность репродуктивной системы и молочных желез, с большим разнообразием эффектов в других системах органов и тканей, влияют на метаболизм и регуляцию онтогенеза. Они участвуют в ремоделировании и минерализации костной ткани, производят системный анаболический эффект, влияют на структуру кожи и ее производных, на синтез липидов, инсулина, эндорфинов и факторов роста, путем обратной связи регулируют секрецию гонадотропинов и гормонов шишковидной железы. Неоспорима роль стероидных гормонов в регуляции полового поведения и других этологических реакций человека.
Эстрогены являются группой химически сходных стероидных гормонов. Стероиды представляют собой молекулу с четырехкольцевой основой и ядром из атомов углерода, как и их предшественник холестерол. Ряд химических реакций, вызванных энзимами, превращают холестерол сначала в стероидный прегненолон, а затем в андрогены. Специальные ферменты ароматазы превращают андрогены в эстрогены — эстрадиол и эстрон.
У женщин эстрогены вырабатываются в основном в яичниках, надпочечниках, жировой ткани и головном мозге. 17-β-Эстрадиол — наиболее распространенный и мощный природный эстроген. Эстрон и эстриол являются другими химическими разновидностями гормонов данной группы [63]. Противозачаточные средства, менопаузальная гормональная терапия и другие фармацевтические препараты содержат синтетические эстрогены. Некоторые гормоны, такие как этинилэстрадиол, используются в монотерапии или в сочетании с искусственными прогестероноподобными гормонами в составе противозачаточных средств. Их назначают с целью создания цикла, контролируемого внешним поступлением гормонов, взамен естественноого овариально-менструального цикла женщин через блок гипоталамо-гипофизарной регуляции. При менопаузальной гормональной терапии натуральные и синтетические эстрогены с искусственным прогестероном или без него контролируют такие симптомы менопаузы, как приливы, сухость кожи и влагалища и потеря костной массы [33, 247, 318].
Существует два основных типа передачи сигналов стероидных гормонов: классический и быстрый. При классическом механизме гормоны проникают через плазматическую мембрану и напрямую связываются с внутриклеточными ядерными рецепторами, действуют через них, регулируя транскрипцию тысяч генов. Гормоны могут инициировать и нижестоящую передачу сигналов, чтобы стимулировать ферменты, усиливать эффекты других активированных рецепторов или непосредственно влиять на транскрипцию различных генов. Стероиды могут также активировать клеточную сигнализацию по быстрому пути, связываясь с нестероидными мембранными рецепторами, такими как рецептор эпидермального фактора роста, или связываясь с кальциевыми и калиевыми ионными каналами [294].
Возрастные и циклические особенности выработки эстрогенов, возрастная гистофизиология яичников. Выработка эстрогенов прежде всего связана с фолликулогенезом. В течение жизни женщины происходит много изменений в функции яичников, начиная еще до рождения. На 20-й неделе беременности яичник содержит около 7 млн овоцитов; с этого момента количество фолликулов уменьшается, а овоциты гибнут: 1 млн овоцитов, окруженных одним рядом фолликулярных клеток (примордиальные фолликулы), присутствует при рождении, быстро сокращаясь примерно до 200 тыс. к концу полового созревания, и только около 350 фолликулов в течение репродуктивного периода дозревают, разрываются и выделяют зрелые яйцеклетки.
У детей шишковидная железа блокирует циклическую работу гипоталамо-гипофизарного комплекса до 11–13 лет и не допускает циклической деятельности яичников, сохраняя овоциты в примордиальных фолликулах как более устойчивой структуре. Далее шишковидная железа прекращает ингибирование гипоталамуса, и с ростом выработки либеринов и тропных гормонов начинаются репродуктивные циклы. В начале менструации (менархе) характер циклов может быть нерегулярным с длительностью до 70 дней, могут быть короткие циклы, иногда чередующиеся с нормальными. Далее на период от 13 до 45 лет устанавливаются относительно регулярные циклы.
В репродуктивный период ежемесячно происходит селекция и гибель (в основном за счет апоптоза) множества фолликулов, вступивших в рост, из которых только 1–2 сохраняются до овуляции. Такая физиологическая гибель фолликулов называется атрезией. Атретические тела формируются за счет разрастания внутренней теки после гибели овоцита и фолликулоцитов. Текациты крупных погибших фолликулов формируют крупные атретические тела, визуально похожие на желтые тела. В отличие от желтых тел, производящих прогестерон и возникающих из фолликулярных клеток после овуляции этого фолликула, атретические тела возникают в фолликулах, где овоцит и фолликулоциты погибли, а текациты производят андрогены, баланс которых женщине также необходим. Таким образом, в репродуктивном цикле в корковом слое яичника находятся три временные гормонпродуцирующие структуры — фолликул (вырабатывает эстрогены), желтое тело (вырабатывает прогестерон) и атретическое тело (вырабатывает андрогены).
К последнему циклу в яичниках может быть только около 1000 фолликулов. Параллельно имеет место увеличение порога чувствительности яичников к тропным гормонам гипофиза из-за социально обусловленного ограничения рождаемости и малого числа полных циклов (овуляция–беременность–роды–лактация–инволюция лактации). Многолетнее отсутствие зачатия в большинстве циклов стимулирует гипофиз увеличивать уровень гонадотропинов. В связи с этим постепенно с возрастом в течение периода фертильности растет и базовый уровень эстрогенов.
Эстрогены выделяются яичниками в течение репродуктивного цикла также неравномерно. Это зависит в первую очередь от гистофизиологических параметров: на протяжении 1–14-го дня цикла в процессе селекции и роста фолликулов увеличивается число и функциональная активность фолликулоцитов, окружающих яйцеклетку и продуцирующих эстрогены, достигая максимума в период овуляции, когда фолликул лопается и эстрогены попадают во внутренние среды организма. Уровень эстрогенов меняется параллельно с ростом фолликулов от примордиальных до преовуляторных и крайне низок в прогестероновую фазу цикла (фаза желтого тела) и вне репродуктивного периода.
Когда пул фолликулов израсходован, женщина входит в период менопаузы и яичники резко ограничивают гормонпродуцирующую функцию, уровень эстрогенов перестает циклически меняться и снижается. Надпочечники, подкожная клетчатка и другие ткани, которые метаболизируют стероиды, становятся основным постоянным источником гормонов [140]. Прекращение репродукции в середине онтогенеза характерно только для женщин и не встречается среди млекопитающих животных. Этот процесс может сопровождаться дисбалансом гормонов, выходящим за пределы физиологических параметров, и приобретать патологические черты.