Глава 13. «Не стой между драконом и яростью его»: антицитокиновая терапия при новой коронавирусной инфекции как фактор дезадаптации

Организм человека находится в состоянии динамического равновесия, гомеостаза. Стрессовая система активируется, когда гомеостаз изменяется под действием внешних или внутренних факторов, стресса. Развитие организма и сохранение жизни и человеческого рода зависит от нормального функционирования стрессовой системы. Давно известно, что существует инфраструктура коммуникаций между центральной нервной и иммунной системой, но только недавно удалось установить, что физиологическую значимость взаимодействия этих систем.

Цитокины, синтезируемые и секретируемые во время воспаления, могут стимулировать компоненты центрального стрессорного ответа, прежде всего в гипоталамо-гипофизарной системе. Цитокины специфически индуцируют гипоталамус и гипофиз, вызывая высвобождение кортиколиберина. Это приводит к высвобождению глюкокортикоидов, которые представляют собой важные иммунорегуляторы. Благодаря иммуносупрессивным качествам глюкокортикоиды эффективно тормозят иммунный ответ. Различные цитокины способны инициировать обратную связь, включая IL-1, IL-6, ФНОα, IL-2. У людей IL-6 наиболее выраженно стимулирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему.

В силу многих, до конца еще неясных, причин иммунная система не всегда способна поддерживать равновесие при развитии патологических процессов или быстро восстанавливаться после повреждений. В результате могут возникнуть противоположные состояния: плохо поддающееся контролю системное воспаление (гиперергический ответ) или отсутствие адекватной воспалительной реакции (гипоергический ответ) вплоть до иммунного паралича (анергия). Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось активируется при стрессе, инфекционном заболевании, аутоиммунном воспалительном процессе и случайной или оперативной травме. Механизмы этой связи выявлены недавно. Три «провоспалительных цитокина» — ФНОα, IL-1 и IL-6 — стимулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось по отдельности или в сочетании друг с другом. При активации симпатической нервной системы начинается системная секреция IL-6, что подавляет дальнейшее образование двух других цитокинов — ФНОα и IL-1 и индуцирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, которая участвует в стресс-индуцированном подавлении иммунных воспалительных реакций. Таким образом, на физиологическом уровне гипоталамо-гипофизарно-адреналовая и иммунная системы функционируют вместе, создавая своеобразный баланс. Чрезмерная реакция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы на воспалительные раздражители может имитировать состояние гиперкортизолемии и привести к повышенной восприимчивости к инфекциям или возникновению новообразований.

Напротив, недостаточная реакция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы на воспалительные раздражители может вызвать состояние глюкокортикоидной недостаточности и приводить к повышенной восприимчивости к аутоиммунным/воспалительным заболеваниям. На рис. 13.1 схематически представлен нормальный иммунный ответ организма.

Рис. 13.1. Упрощенная схема иммунного ответа. АГ — антиген; Th — T-хелперные клетки; IL — интерлейкин; P — плазматические клетки; ИНФ — интерферон; АПК — антиген-презентирующие клетки; ФНОα — фактор некроза опухоли альфа; МНС — белки главного комплекса гистосовместимости; Ig — иммуноглобулин; NK-клетки — клетки — натуральные киллеры

Следовательно, у здоровых людей умеренная стресс-реакция может стимулировать иммунную систему, усиливать неспецифическую противоинфекционную защиту либо вызывать незначительное и быстро проходящее состояние сниженной иммунореактивности. Тяжелая и длительная стресс-реакция сопряжена с продолжительным угнетением иммунного ответа вплоть до развития иммунодефицитного состояния.

При нормальном иммунном ответе, когда сигнальные пути активации иммунной системы находятся под контролем, вирус-специфические Т-лимфоциты поступают в очаг воспаления в самом начале воспалительного процесса и элиминируют пораженные клетки до распространения вируса. Нейтрализующие антитела блокируют вирусную инфекцию, альвеолярные макрофаги распознают комплексы антитело–вирус, а также клетки, подвергшиеся апоптозу, и уничтожают их путем фагоцитоза.