Основной принцип таргетной терапии, лежавший в основе ее разработки, был связан с поиском опухолей, патогенез, а довольно часто и само возникновение которых связаны с наличием специфических молекулярных нарушений. Их блокирование само по себе приводит к гибели значимой части опухолевых клеток. В свою очередь блокирование драйверных нарушений может происходить как с помощью моноклональных антител, связывающихся с внеклеточными доменами и вызывающих деградацию рецептора, так и с низкомолекулярными препаратами, проникающими через клеточную мембрану и связывающими киназные домены рецепторов, блокирующими процессы фосфорилирования и активации нижележащих сигнальных молекул. Отметим, что одним из последних достижений, связанных с внеклеточными элементами, служащими мишенью, является активное развитие конъюгатов — лекарственных препаратов, включающих и моноклональное антитело для идентификации клеток, экспрессирующих мишень, и высокотоксичный цитостатический препарат, который высвобождается только при интернализации в клетку. Однако характеристика и обсуждение конъюгатов выходят за рамки темы данного раздела, так как антитело в данном случае используется лишь как способ доставки цитостатического препарата, а оценка эффекта от его использования аналогична с оценкой при химиотерапии.
В отличие от прочих видов лекарственных препаратов, таргетные ингибиторы блокируют лишь те клетки, в которых, во-первых, присутствует мишень для связывания, а во-вторых, активность данной молекулы имеет значение для патогенеза опухолевой клетки. Среди классических примеров опухолей, чувствительных к таргетной терапии, следует отметить BRAF-мутированную меланому кожи, гастроинтестинальные стромальные опухоли и, конечно, множество разных подтипов НМРЛ, о которых в основном и пойдет речь. Следует сказать, что в большинстве случаев при опухолях, ассоциированных с теми или иными драйверными мутациями, все или практически все опухолевые клетки несут эти нарушения и зависят от их активации нижележащих сигнальных каскадов. Именно это определяет ожидаемую ультравысокую эффективность таргетных препаратов.
При первом контакте опухоли и ИТК начинается активная гибель, в первую очередь через апоптоз, клеток, для которых блокируемый белок имеет драйверную функцию. Доля погибающих при этом клеток относительно всего объема опухолевой массы является биологическим значением «объективного ответа», описываемого по критериям RECIST 1.1. Именно на этом этапе между больными со сходными по наличию конкретного активирующего/драйверного нарушения опухолями начинают проявляться различия в глубине ответа, а позднее — в его длительности или механизме, определяющем рост опухолевых клеток на фоне активной концентрации препарата, то есть резистентности.
Противоопухолевое лечение изменяет клональную динамику опухоли за счет «искусственного» фактора селекции, вносимого в микроокружение опухоли — противоопухолевого препарата. Воздействие этого фактора может приводить к гибели части клеток, что и определяет клинический эффект противоопухолевого препарата. Возобновление роста всех или некоторых опухолевых очагов, а также появление новых очагов в других органах принято трактовать как клиническую резистентность к лечению. В зависимости от времени прогрессирования относительно начала терапии резистентность разделяют на первичную, когда деление значительной части опухолевых клеток, несмотря на терапию, продолжается, и приобретенную, когда вслед за первичным противоопухолевым эффектом, проявляющимся в виде стабилизации размеров опухолевых очагов или их уменьшения, следует возобновление роста. Несмотря на то что в обоих случаях лечение таргетным препаратом не приводит к полной эрадикации опухолевых клеток и требуется переход на другой вариант терапии, эти виды ответа на противоопухолевую терапию имеют существенные клинические различия. В первом случае возможно продолжение лечения, несмотря на неэффективность препарата против части опухолевых клеток. Второй вариант требует перехода на другой вариант лечения сразу.
Итак, оба вида резистентности влекут за собой изменения в тактике лечения пациентов. Несмотря на выраженные различия между ними, биологические механизмы, опосредующие каждый из видов резистентности, представляются весьма схожими. Как в одном, так и в другом случае часть опухолевых клеток переживает летальное для всех прочих клеток воздействие таргетного препарата. Различие заключается лишь в доле переживших его клеток относительно общего объема опухоли. Этот вид резистентности проявляется в усилении пролиферативной активности одного или нескольких клонов, что постепенно приобретает и клиническое значение, описываемое как прогрессирование заболевания.
Исследования опухолей, ассоциированных с активирующими мутациями, наиболее частым вариантом которых являются нарушения EGFR, показали, что до первого приема таргетного препарата соответствующая активирующая мутация присутствует в подавляющем большинстве опухолевых клеток. Данное наблюдение относится как к клеткам в пределах одного очага — когда имеет место так называемая внутриопухолевая гетерогенность, — так и к отдаленным метастатическим очагам — в таком случае фиксируется межопухолевая гетерогенность. Именно поэтому большинство опухолей, ассоциированных с активирующими мутациями, крайне чувствительны к противоопухолевому действию того или иного ИТК.
Тем не менее, как показывают результаты многочисленных крупных клинических работ, никто из пациентов не излечился от опухолевого процесса исключительно с помощью таргетной терапии. Более того, даже если не рассматривать случаи с первичной резистентностью, когда ответа на терапию нет изначально, известно, что для сходных по клиническим факторам пациентов эффект может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. И это, несомненно, имеет клиническое значение.
Точную классификацию резистентности, интересную в свете рассматриваемой темы, предложил идеолог теории эволюции опухолей Charles Swanton. Так, в одной из своих работ он утверждает, что появление «разрастающегося» клона может быть связано как с селекцией предсуществовавшего клона, ранее не имевшего преимуществ относительно прочих клеток, так и с формированием клона de novo, называемым адаптацией.
Различные по длительности ответы на терапию прежде всего объясняются тем, что опухолевые очаги гетерогенны по наличию активирующих мутаций, то есть в них сохраняется гипотетическая возможность продолжения роста части клеток просто за счет отсутствия мишени для противоопухолевого препарата (ИТК EGFR). Различия же мутационного статуса EGFR между разными очагами у одного больного — это «межопухолевая» гетерогенность, достигающая 13,9%. Она легко объясняется первично-множественным характером солитарных очагов в легких. Гетерогенность в пределах одного опухолевого очага значительно сложнее как подтвердить в клинических образцах, так и объяснить.
Одно из первых наблюдений гетерогенности опухоли до проведения терапии ИТК было сделано в работе S.X. Jiang и соавт., опубликованной в 2008 г. Авторы, выполнив микродиссекцию нескольких клеточных кластеров из различных регионов одного опухолевого очага, подвергли их клонированию и далее — амплификации, создав из каждой опухоли несколько десятков «кластеров», соответствующих различным (в том числе довольно мелким) участкам опухоли. Данная процедура показала, что небольшая часть опухолевых клеток (5/27 кластеров, 1/20, 5/49 для каждой из опухолей соответственно) не несла активирующих мутаций — там наблюдался EGFR дикого типа, что может свидетельствовать о наличии гетерогенности и определять первичную резистентность к лечению.