Лекарственное лечение злокачественных опухолей — наиболее динамично и даже бурно развивающееся направление современной онкологии, которое характеризуется переходом от эмпирического подхода в выборе терапии к персонифицированному или индивидуализированному. Основой для подобного перехода являются достижения молекулярной онкологии последних лет, в том числе расшифровка генома человека, понимание сложнейших сигнальных каскадов, регулирующих рост, метастазирование, дифференцировку опухолевых клеток, а также механизмов взаимодействия иммунной системы организма с опухолью. Использование персонифицированного подхода на основе молекулярно-генетических маркеров позволяет повысить эффективность лечения до 90–100%, что ранее было практически недостижимо. Вместе с тем индивидуализированный подход пока что может быть применен в отношении очень ограниченной группы больных — например, страдающих немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией EGFR, транслокацией ALK и другими редкими альтерациями. Тем не менее этот круг продолжает расширяться и дополняться новыми драйверными альтерациями и специфическими лечебными подходами, высокоспецифичными для них. Помимо этого, колоссальные успехи в течение последнего десятилетия были достигнуты в области разработки новых иммунотерапевтических препаратов — ингибиторов иммунных контрольных точек. Иммунотерапия из аутсайдера противоопухолевого лечения превратилась в основу лечебных подходов для некоторых опухолей или неотъемлемую часть комбинированного лечения для большинства других.
НМРЛ является в некотором смысле модельным заболеванием с точки зрения применимости различных видов лекарственной терапии. Исторически первым методом системного лечения этого заболевания была химиотерапия, но сегодня уже как минимум на равных правах используются и молекулярно-направленная таргетная терапия, и иммунотерапия. В отличие от большинства других опухолей, все три лекарственных подхода имеют существенный вес в стратегиях лечения. Это связано с несколькими факторами биологии НМРЛ. Во-первых, НМРЛ — это весьма гетерогенная группа опухолей, существенная часть которых характеризуется наличием драйверных молекулярных альтераций. Это основа для таргетного воздействия на активированные сигнальные каскады, являющиеся основной движущей силой опухолевого роста. Так, известно, что почти 30% аденокарцином легкого имеют такие драйверные альтерации, как мутации EGFR, BRAF, транслокации ALK или ROS1, амплификация или мутация HER2, альтерации в 14-м экзоне MET, при которых высокоэффективно применение таргетных ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Во-вторых, ввиду ярко выраженной канцерогенной этиологии НМРЛ подавляющее большинство этих опухолей характеризуется высокой мутационной нагрузкой и, соответственно, высокой иммуногенностью. Это делает их весьма чувствительными к иммунотерапии.
Основным недостатком химиотерапии является неспецифичность действия: независимо от наличия противоопухолевого эффекта (на фоне комбинированной химиотерапии он достигается у около 30–40% больных диссеминированным НМРЛ) токсический эффект в той или иной степени бывает выражен практически всегда. Новые препараты чрезвычайно высокоэффективны — применение иммунотерапии даже дает возможность излечивать диссеминированные опухоли. Именно поэтому вектор внимания онкологической науки сместился, и сегодня основная масса лабораторных и клинических исследований, вопросов, обсуждаемых на конференциях, статей в медицинских журналах посвящена именно таргетной и иммунотерапии. Изучение классической химиотерапии отошло на второй план. Если задуматься, за прошедшие 20 лет мы вряд ли вспомним и десяток вновь зарегистрированных цитостатических препаратов. Однако если при некоторых опухолях, малочувствительных к химиотерапии (таких как меланома, гепатоцеллюлярный рак, рак почки, гастроинтестинальные стромальные опухоли), с появлением эффективных таргетных и иммунотерапевтических препаратов химиотерапию практически перестали применять, то для подавляющего большинства других онкологических заболеваний (в том числе и для опухолей легкого) она по-прежнему остается основным методом системного лечения. При оценке общего вклада различных лекарственных подходов в лечение злокачественных опухолей с точки зрения доли больных, имеющих показания, и доли пациентов, получающих пользу от терапии, химиотерапия по-прежнему остается на лидирующей позиции.
Различия в механизмах воздействия химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии на опухоль обусловливают и специфику развития противоопухолевых эффектов, что важно учитывать, в том числе при клинической оценке на фоне проводимой терапии.
Избирательность воздействия на опухоль химиотерапии или классических цитостатических препаратов (например, препаратов платины, антиметаболитов, митотических ядов и др.) основывается исключительно на их способности повреждать активно делящиеся клетки. При этом нарушение синтеза нуклеиновых кислот, возникновение их поломок или блокирование функции веретена деления под действием цитостатического препарата приводит к блокированию клеточного цикла, запуску механизмов репарации дефектов и в итоге к клеточной смерти в случае неуспеха репарации. При каждом воздействии цитостатических препаратов погибает какая-то доля популяции клеток опухоли, наиболее чувствительных к препаратам, и если эта доля оказывается существенной, то при обследовании мы регистрируем уменьшение объема опухолевой массы. Однако остается и часть клеток, менее чувствительных или вовсе не чувствительных к препаратам, в том числе субпопуляция так называемых стволовых опухолевых клеток, которые в дальнейшем пролиферируют и обеспечивают репопуляцию опухолевой массы. При этом изменяется клональная композиция опухоли. Таким образом, размер опухоли, который мы наблюдаем при рентгенологической оценке, является результатом соотношения между числом уничтоженных опухолевых клеток и активностью репопуляции клонов, устойчивых к воздействию цитостатических препаратов.
Эффективность химиотерапии, равно как и других видов лекарственного лечения, ограничивается резистентностью опухолей, как первичной, так и приобретенной. Первичная резистентность состоит в том, что в большей части опухолевых клеток изначально имеются механизмы устойчивости к воздействию цитостатических препаратов — это и обусловливает отсутствие эффекта от лечения. Приобретенная же резистентность развивается в опухолях, первично ответивших на лечение, за счет либо появления новых механизмов устойчивости в результате мутаций или адаптационных реакций, либо селекции минорных резистентных клонов, присутствовавших в опухоли изначально. Так или иначе, клинически это выражается в прогрессировании опухоли, несмотря на продолжение лечения — пусть ранее оно и было эффективным.
Если говорить о таргетной терапии препаратами, блокирующими драйверные молекулярные мишени, такие как, например, мутированный белок рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), то избирательность ее воздействия основывается на внутренней биологической зависимости опухолевых клеток от повышенной сигнализации патологически активированного сигнального каскада. Клетки, лишенные этого драйвера за счет блокировки препаратом, гибнут. Однако, как и при химиотерапии, часть популяции опухолевых клеток способна пережить воздействие препарата и репопулировать. Механизмы устойчивости к противоопухолевому воздействию многообразны и включают как общие механизмы противодействия клеточной смерти, характерные и для резистентности к химиотерапии, так и некоторые специфические для таргетных воздействий. Таковы, например, альтернативные механизмы активации драйверного сигнального каскада, мутации рецептора-мишени, позволяющие сохранить активное состояние вопреки воздействию препарата, активация параллельных сигнальных каскадов.