Глава 8. Эпидермальные макрофаги — клетки Лангерганса

В эпидермисе млекопитающих обнаружено несколько популяций клеток, относящихся к гемопоэтическому ряду, включая и клетки Лангерганса (Otsuka et al., 2018). Природа клеток Лангерганса стала ясна не сразу, в настоящее время их относят к системе тканевых макрофагов. Считается, что это единственные резидентные макрофаги, которые способны мигрировать в регионарные лимфатические узлы, что сближает их с дендритными клетками (Otsuka et al., 2018). Кроме того, сходство подтверждается экспрессией у резидентных клеток Лангерганса транскрипционных факторов, характерных для классических дендритных клеток Zbtb46 и Mafb (Wu et al., 2016).

В большинстве работ онтогенез макрофагов эпидермиса описывается в рамках модели развития тканевых резидентных макрофагов, предложенной Hoeffel (2015) и Ginhoux (2018). В соответствии с данной концепцией в пренатальном периоде в эпидермисе сначала появляются макрофаги, развивающиеся из первой порции ЭМП. Далее первая генерация макрофагов замещается макрофагами, которые дифференцируются из мигрирующих фетальных моноцитов, формирующихся в печени зародыша, которую ранее заселили клетки второй порции ЭМП (рис. 8.1) (Hoeffel et al., 2012). Именно вторая генерация макрофагов эпидермиса и представляет собой популяцию клеток Лангерганса, которая будет самоподдерживаться на протяжении всей жизни (Ginhoux and Merad, 2010; Lee and Ginhoux, 2022; Merad et al., 2002).

Рис. 8.1. Формирование популяции клеток Лангерганса (КЛ) (Otsuka et al., 2018). Источники формирования макрофагов эпидермиса соответствуют ранее описанным моделям. Самая ранняя порция кроветворных клеток стенки желточного мешка (на схеме зеленые клетки) вносит незначительный вклад в состав популяции макрофагов эпидермиса, вторая порция кроветворных клеток желточного мешка, заселяющая печень и дающая начало фетальным моноцитов, практически полностью формирует популяцию клеток Лангерганса эпидермиса. Макрофагальной нишей клеток Лангерганса являются, прежде всего, кератиноциты, которые продуцируют IL-34 и TGFβ. ЭМП — эритромиелоидные предшественники; Е8.5, Е10.5, Е11.5, Е18.5 — 8,5-, 10,5-, 11,5-, 18,5-е сутки пренатального развития мыши соответственно

В раннем постнатальном периоде наблюдается резкое увеличение численности клеток Лангерганса за счет их пролиферации (Chorro et al., 2009), которые также начинают экспрессировать характерные для дефинитивных клеток Лангерганса транскрипционные факторы Runx3 и Ahr (Fainaru et al., 2004; Jux et al., 2009), а также MHC-II и CD207 (лангерин) (Tripp et al., 2004). Считается, что к 3-й неделе постнатального развития формирование популяции клеток Лангерганса практически завершается.

Формирование дефинитивного фенотипа клеток Лангерганса зависит от влияния TGFβ-сигналинга. Подавление связанных с ним транскрипционных факторов Runx3 и Id2 приводит к элиминации данной популяции макрофагов (Fainaru et al., 2004; Hacker et al., 2003). Другим цитокином, от которого зависит поддержание популяции клеток Лангерганса, является IL-34, действующий через M-CSFR (Wang et al., 2012). Исходя из источников синтеза TGFβ и IL-34, кератиноциты являются важнейшим компонентом макрофагальной ниши клеток Лангерганса. Кроме того, сами клетки Лангерганса способны секретировать TGFβ, который действует ауто/паракринно (Kaplan et al., 2007). Считается, что кератиноциты поддерживают локализацию клеток Лангерганса в пределах эпидермиса посредством экспрессии интегринов (Mohammed et al., 2016). В нормальных условиях небольшая доля клеток Лангерганса может мигрировать в лимфатические узлы, через которые происходит отток лимфы от кожи, при этом именно TGFβ ингибирует этот процесс (Bobr et al., 2012). Как уже отмечалось, клетки Лангерганса, как и другие резидентные макрофаги, поддерживают свою численность за счет собственной способности к пролиферации (Chorro et al., 2009; Ghigo et al., 2013).

На моделях воспалительных заболеваний кожи получены противоречивые данные, свидетельствующие как о супрессивном, так и активирующем воспаление влиянии клеток Лангерганса (Tang et al., 1993; Wang et al., 2009). Интересно, что Tang и соавт. (1993) показали снижение экспрессии Е-кадгерина у клеток Лангерганса под влиянием ультрафиолетового облучения, что приводит к их миграции в регионарные лимфоузлы (рис. 8.2) (Tang et al., 1993). Миграция клеток Лангерганса в лимфоузлы является неотъемлемой частью процесса стимуляции ими Трег, что согласуется с данными, в соответствии с которыми после ультрафиолетового (УФ) облучения наблюдается иммуносупрессия (Schwarz et al., 2010).

Рис. 8.2. Популяция макрофагов эпидермиса при воспалении (Otsuka et al., 2018). При стимуляции воспаления в эпидермисе наблюдается снижение количества клеток Лангерганса (на схеме сиреневые клетки), что связано либо с их миграцией в регионарные лимфатические узлы, либо с их гибелью. Дале из крови мигрируют моноциты, дифференцирующиеся в лангергансоподобные клетки (на схеме черные), которые также в конечном итоге элиминируются за счет миграции в лимфатические узлы. Дифференцировка моноцитов в лангергансоподобные клетки не зависит от влияния TGFβ и Id2, что критично для истинных клеток Лангерганса. Наблюдается также и вторая волна миграции клеток костномозгового происхождения, природа которых изучена мало, дифференцировка этих клеток в макрофаги зависит от TGFβ и Id2 (на схеме темно-синие клетки), формирующиеся из них макрофаги также имеют провоспалительный фенотип

На модели воспаления кожи у животных со сниженным содержанием клеток Лангерганса в эпидермисе также получены противоречивые данные (Bennett et al., 2005; Kissenpfennig et al., 2005). Вероятно, противоречия в исследованиях связаны с тем, каким способом авторы добивались истощения популяции эпидермальных макрофагов (Otsuka et al., 2018). При более селективном способе, при котором удалось избежать влияния на популяцию дендритных клеток, были подтверждены данные о роли клеток Лангерганса как супрессоров иммунных реакций (Bobr et al., 2010).

Динамика популяции клеток Лангерганса при воспалении сходна с таковой у резидентных макрофагов других органов. На начальных этапах наблюдается некоторое снижение численности эпидермальных макрофагов, как считают, в первую очередь в связи с миграцией клеток Лангерганса в регионарные лимфатические узлы (Ginhoux et al., 2006). Однако нельзя исключить и гибель эпидермальных макрофагов в ходе так называемого защитного суицида, который наблюдается в других органах. Далее отмечены две волны увеличения численности эпидермальных макрофагов. Первая волна наблюдается во время развертывающейся воспалительной реакции и обеспечивается миграцией и дифференцировкой моноцитов в лангергансоподобные клетки, которые экспрессируют Е-кадгерин на более низком уровне и не зависят от TGFβ-сигналинга и активности Id2 (Ginhoux et al., 2006).