Глава 7. Альвеолярные макрофаги

Альвеолярные макрофаги являются одной из самых многочисленных популяций резидентных макрофагов млекопитающих, которым принадлежит значительная роль в поддержании функционирования легких как в норме, так и в патологии (Kulikauskaite and Wack, 2020). Учитывая объем популяции, множество исследований моноцитарно-макрофагальной системы млекопитающих было выполнено с привлечением альвео­лярных макрофагов. В связи с этим различные данные, касающиеся развития, пролиферации, клеточной гибели и миграции, приводятся и в других главах книги.

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании механизмов формирования и функционирования системы резидентных макрофагов млекопитающих. Установлено, что большинство популяций резидентных макрофагов (микроглия, клетки Купфера, альвеолярные макрофаги) образовались в пренатальном периоде. ЦНС, печень, легкие в нормальных условиях практически оказались «закрытыми» для моноцитарных предшественников макрофагов, которые образовались в красном костном мозге. Другие органы, такие как дерма кожи, слизистые оболочки пищеварительного тракта, в некоторой степени сердце, остались открытыми для миграции моноцитов (Epelman et al., 2014; Gomez Perdiguero et al., 2015; Hoeffel et al., 2015).

Совокупность макрофагов легких представляет собой гетерогенную популяцию клеток. Наиболее простой способ классифицировать всю популяцию — разделить макрофаги в зависимости от их локализации: макрофаги, ассоциированные с респираторной частью легких (например, альвеолярные макрофаги), а также макрофаги, локализованные в интерстиции легких (рис. 7.1) (Bain and MacDonald, 2022). Относительно источников развития наиболее изучены альвеолярные макрофаги. В соот­ветствии с некоторыми данными, альвеолярные ­макрофаги ­развиваются из ЭМП стенки желточного мешка (Epelman et al., 2014; Gomez Perdiguero et al., 2015), по другим — из второй порции ЭМП, которые заселяют печень, дают начало фетальным моноцитам, дифференцирующимся в резидентные макрофаги легких (Hoeffel et al., 2015; Hoeffel and Ginhoux, 2018).

Рис. 7.1. Популяции макрофагов легких (Bain and MacDonald, 2022). В легких выделяют несколько популяций макрофагов: альвеолярные макрофаги, развивающиеся из эритромиелоидных предшественников желточного мешка, и популяция интерстициальных макрофагов, происхождение которых не совсем ясно. Альвеолярные макрофаги регулируют состояние стенки альвеол, представляют собой первую линию защиты от вдыхаемых микроорганизмов. Среди интерстициальных макрофагов также выделяют несколько субпопуляций: ассоциированные с сосудами и нервами. Интерстициальные макрофаги являются второй линией защиты от проникших в легкие микроорганизмов. Альвеолярные и интерстициальные макрофаги четко разделяются по ряду маркеров, что указано на схеме. КС — кровеносный сосуд

При этом, если следовать модели Hoeffel и Ginhoux (2015), в развивающихся легких, вероятно, изначально присутствует две популяции макрофагов: производные первой порции ЭМП желточного мешка и макрофаги, дифференцирующиеся из фетальных моноцитов, формирующиеся в печени из второй порции ЭМП. По мере пренатального развития макрофаги, берущие начало из предшественников стенки желточного мешка, практически полностью исчезают, и преобладающей становится вторая популяция макрофагов, которые также имеют эмбрио­нальное происхождение, но другой источник развития. Далее в постнатальном развитии в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных процессов в легких, в поддержании численности популяции макрофагов легких могут принимать участие мигрирующие моноциты костномозгового происхождения (рис. 7.2) (Bain and MacDonald, 2022; Tan and Krasnow, 2016).

Рис. 7.2. Возрастная динамика альвеолярных макрофагов (Bain and MacDonald, 2022). В ходе пренатального и постнатального развития качественный и количественный состав макрофагов легких претерпевает значительные изменения. Постепенно из легких исчезают макрофаги, развивающиеся из эритромиелоидных предшественников стенки желточного мешка, то есть из самой ранней порции кроветворных клеток желточного мешка (на схеме зеленые клетки), уменьшается число макрофагов, развивающихся из фетальных моноцитов, образующихся в печени (на схеме синие клетки), число макрофагов альвеол и интерстиция, развивающихся из моноцитов, образующихся в красном костном мозге (на схеме красные клетки), постоянно увеличивается

Считается, что примерно сходная динамика развития характерна и для интерстициальных макрофагов легких. Сначала появляются макрофаги — производные эритромиелоидных прогениторных клеток стенки желточного мешка, затем они практически полностью замещаются макрофагами, развивающимися из фетальных моноцитов печени, и далее в постнатальном периоде среди интерстициальных макрофагов появляются клетки костномозгового происхождения (Gomez Perdigue­ro et al., 2015; Tan and Krasnow, 2016).

В нормальных условиях альвеолярные макрофаги характеризуются следующим иммунофенотипом: экспрессируют D11c, SiglecF, MARCO и CD169 (Siglec1; сиалоадгезин) и не экспрессируют CD11b (Bharat et al., 2016; Gibbings et al., 2017). Альвеолярные макрофаги человека характеризуются сходным иммунофенотипом (Bharat et al., 2016; Leach et al., 2020). Относительно маркера CD163 у человека можно выделить две субпопуляции альвеолярных макрофагов, CD163^hi наиболее многочисленны в бронхоассоциированной лимфоидной ткани (Bharat et al., 2016).

Напротив, макрофаги интерстиция экспрессируют CD11b, при этом они отрицательны по SiglecF. Считают, что на основании маркеров MHC-II (HLA-DR), Lyve-1 (рецептор гиалуроновой кислоты) и/или CD36 (скавенджер рецептор класса В) можно различить несколько субпопуляций интерстициальных макрофагов (Bharat et al., 2016; Gibbings et al., 2017). Кроме того, выделяют две субпопуляции интерстициальных макрофагов относительно CD206 (Chakarov et al., 2019; Schyns et al., 2019). CD206^–-интерстициальные макрофаги легких экспрессируют MHC-II, а также CD169 и локализованы поблизости от альвеол и нервов, в то время как CD206⁺MHC-II^– больше ассоциированы с бронхами и располагаются периваскулярно (Chakarov et al., 2019; Schyns et al., 2019; Ural et al., 2020).