Изучению популяции макрофагов ЦНС посвящено огромное количество научной литературы, в связи с этим уместить все современные данные в главу одной монографии просто нереально. Однако обойти стороной макрофаги ЦНС невозможно, учитывая уникальность их происхождения и функций.
Наиболее многочисленной популяцией макрофагов ЦНС является микроглия (рис. 4.1). Сам термин «микроглия» был введен P. del Rio Hortega для обозначения клеток ЦНС мезенхимального происхождения, обладающих подвижностью и фагоцитарной активностью (Rezaie and Male, 2010). Мысль о том, что микроглия является особой популяцией макрофагов, не сразу была воспринята исследователями. Это связано прежде всего с особенностями развития данной клеточной популяции, в поддержании которой не принимают участие моноциты и костномозговое кроветворение. Тем не менее постепенно было обнаружено, что микроглия, как и другие клетки, относящиеся к резидентным макрофагам, экспрессируют типичные макрофагальные маркеры — F4/80 (рецептор, участвующий в клеточной адгезии), CD11b (интегрин альфа-M, αM), CD68 (макросиалин) и др. (Perry et al., 1985; Tambuyzer et al., 2009).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 4.1. Субпопуляции макрофагов центральной нервной системы (ЦНС) (Utz et al., 2020). Головной мозг содержит несколько популяций макрофагов. Наиболее изученной является популяция микроглии, развивающаяся из самой первой порции эритромиелоидных предшественников (ЭМП). Ведущая роль в развитии характерного фенотипа принадлежит TGFβ, под влиянием которого в них начинается экспрессия транскрипционного фактора Sall1 и Sall3. Кроме того, имеются отдельные популяции макрофагов в периваскулярных областях, в оболочках ЦНС, сосудистых сплетениях. Данные популяции развиваются как из ЭМП, так и кроветворных клеток красного костного мозга. Помимо указанных транскрипционных факторов, микроглия и макрофаги ЦНС различаются рядом маркеров. Так, для микроглии характерна экспрессия генов и соответствующих белков Axl, Pdgfb, Serpinf1, Ccl3, а для макрофагов, ассоциированных с ЦНС, — CD206, CD163, CD36, Slc5a6, Clec10a. Е9.5, Е10.5, Е14.5, Е18.5 — 9,5-, 10,5-, 14,5-, 18,5-е сутки пренатального развития мыши соответственно
Микроглия составляет примерно 5–20% всех глиальных клеток ЦНС. Существует разница в плотности микроглии в разных отделах ЦНС. Считается, что в сером веществе клеток микроглии больше, чем в белом. Кроме того, в ходе развития показано, что количество микроглии меньше в гиппокампе и дорсальной части таламуса по сравнению с другими отделами ЦНС. Напротив, в постнатальном периоде у мышей плотность микроглии в гиппокампе и обонятельной области конечного мозга, черной субстанции значительно увеличивается (Tambuyzer et al., 2009), что связано с большей активностью пролиферации у микроглии данных областей (Askew et al., 2017).
В ходе эмбрионального развития форма микроглии меняется от амебоидной до сильно отростчатой, характерной для покоящейся микроглии. При этом в сером веществе клетки микроглии приобретают форму ближе к звездчатой, в то время как в белом веществе клетки микроглии имеют веретеновидную форму и ориентированы вдоль нервных волокон. При патологических процессах покоящаяся микроглия активируется, в связи с чем появляются клетки со множеством отростков (bushy) и клетки амебоидной формы (Ladeby et al., 2005). При СПИДе и менингите, вызванном микобактерией туберкулеза, микроглия за счет слияния способна формировать гигантские клетки со множеством ядер (Nardacci et al., 2005). В настоящее время четкого разделения между покоящейся и активированной микроглией не проводят.
В главе, касающейся развития популяции резидентных макрофагов, мы так или иначе касались микроглии. Долгое время источники развития микроглии оставались неясными для исследователей. P. del Rio Hortega предполагал развития микроглии из моноцитов крови, а также из мигрирующих клеток мягкой мозговой оболочки (Rezaie and Male, 2010). Постепенно при изучении развития лабораторных животных и человека стали накапливаться данные, свидетельствующие о том, что микроглия появляется в ЦНС до установления костномозгового кроветворения (Perry et al., 1985; Rezaie et al., 2005).
Сложности в определении эмбриональных источников развития микроглии связаны с особенностями онтогенеза кроветворения у млекопитающих. Как уже упоминалось, кроветворные клетки локализуются в разных областях зародыша и внезародышевых органов. Существует несколько волн появления и миграции кроветворных клеток. Однако факт обнаружения клеток микроглии в развивающейся ЦНС зародышей млекопитающих и человека, когда присутствовал один-единственный орган кроветворения — желточный мешок, ясно указывал на источник формирования данной популяции макрофагов (Alliot et al., 1999; Monier et al., 2007).
Эмбриональным источником развития микроглии являются исключительно Runx1+ эритромиелоидные клетки стенки желточного мешка (Ginhoux et al., 2010; Kierdorf et al., 2013). При этом существует представление, что в развитии микроглии участвуют две порции прогениторных клеток, возникающих в стенке желточного мешка. Первая, уже упоминавшаяся, — наиболее ранняя порция ЭМП, и вторая, которая в конечном итоге заселяет печень зародыша и дает начало фетальным моноцитам, мигрирующим в ткани и дифференцирующимся в резидентные макрофаги. По мнению ряда исследователей, Hoxb8+-прогениторные клетки из второй порции ЭМП также дают начало микроглии (De et al., 2018). Вклад второй порции ЭМП в формирование популяции микроглии дискутабелен и обнаружен не всеми исследователями (Hoeffel et al., 2015). Считается, что развитие популяции микроглии в пренатальном периоде зависит от TGFβ-сигналинга, который индуцирует синтез специфического рецептора P2ry12 и транскрипционного фактора Sall3. В постнатальном периоде поддержание популяции микроглии осуществляется посредством M-CSF. Макрофаги, ассоциированные с оболочками ЦНС и сосудистыми сплетениями, не требуют для своего развития в пренатальном периоде TGFβ-сигналинга (Utz et al., 2020).