История изучения макрофагальной системы организма млекопитающих насчитывает длительный период времени. Чем больше накапливалось данных, тем яснее становилось, что макрофаги представляют собой крайне гетерогенную популяцию клеток в фенотипическом и функциональном отношении. Причины такого явления по-прежнему остаются предметом исследований и научных дискуссий. По мнению многих ведущих исследователей, именно органное микроокружение является ведущим фактором, определяющим иммунофенотип и функциональные особенности макрофагов (Guilliams and Scott, 2017).
В связи с такими соображениями родилось понятие макрофагальной ниши, в которое входят совокупность всех клеток, межклеточного вещества, окружающие макрофаги, а также биологически активные вещества, с помощью которых указанные клетки взаимодействуют (T’Jonck et al., 2018). Компоненты макрофагальной ниши обеспечивают опорную и трофическую функции, а также задают тканеспецифичную идентичность макрофагов путем индукции экспрессии ключевых транскрипционных факторов (Bonnardel et al., 2019; Guilliams et al., 2020).
Понятие макрофагальной ниши, как уже отмечалось, было призвано не только объяснить разнообразие фенотипов и функциональных характеристик макрофагов, но также и ответить на другой важный вопрос: почему практически в любом органе млекопитающих сохраняются макрофаги, развивающиеся из разных генераций гемопоэтических клеток, и почему более ранние генерации не замещаются полностью более поздними генерациями? В самом первом виде для объяснения такого явления было введено три характеристики макрофагальной ниши: доступность, незанятость и наличие конкуренции за нишу (Guilliams and Scott, 2017). Соотношение этих показателей объясняет, по мнению авторов концепции, почему, например, в ЦНС присутствует всего лишь одна популяция макрофагов — ниши недоступны для макрофагов костномозгового происхождения в связи с наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В печени, несмотря на доступность в течение всего постнатального периода, к моменту установления активного кроветворения в красном костном мозге все ниши оказываются занятыми. После повреждения часть ниш освобождается, что и вызывает миграцию в печень моноцитов с последующей дифференцировкой в макрофаги. В легких ниши всегда доступны, постоянно появляются свободные ниши (в связи с особенностями функционирования легких), при этом есть конкуренция за ниши; все это приводит к тому, что в ходе постнатального периода соотношение макрофагов разного происхождения изменяется в направлении увеличения доли макрофагов костномозгового происхождения (Guilliams and Scott, 2017).
В ходе исследований популяций органных макрофагов млекопитающих были получены факты, которые как согласуются, так и не находят объяснения в рамках концепции макрофагальной ниши. Так, установлено, что моноциты после миграции в легкие способны дифференцироваться в макрофаги, не отличимые от резидентных (Kulikauskaite and Wack, 2020). При этом в аналогичном исследовании в печени после деплеции популяции резидентных макрофагов появлялись макрофаги костномозгового происхождения, которые были сходны функционально с клетками Купфера, но отличались от них профилем экспрессии транскрипционных факторов (Beattie et al., 2016; Scott et al., 2016).
Кроме того, данная гипотеза постулирует постепенное увеличение доли костномозговых макрофагов по мере роста печени. Печень лабораторных грызунов растет всю жизнь, при этом доля костномозговых макрофагов в печени крыс и мышей остается примерно на одинаковом уровне. После рождения доля моноцитарных макрофагов в печени мышей достигает около 2–5% и далее практически не изменяется (Gomez Perdiguero et al., 2015; Perdiguero, Geissmann, 2016).
На модели повреждения печени мышей токсичными веществами продемонстрировано, что после миграции в орган костномозговых макрофагов они там не сохраняются и через некоторое время полностью замещаются пролиферирующими резидентными макрофагами (You et al., 2013); после 70% резекции печени также наблюдается миграция в печень моноцитов/макрофагов, однако дальнейшая их судьба неясна (Elchaninov et al., 2021). Еще более непонятным выглядит реакция макрофагальной системы печени на субтотальную резекцию (более 80%) и последующую регенерацию. В соответствии с гипотезой при росте органа (восстановлении массы после резекции в данном случае) происходит появление новых макрофагальных ниш, что должно вызвать миграцию моноцитов/макрофагов (Guilliams, Scott, 2017). Однако миграция макрофагов костномозгового происхождения отсутствует, что, вероятно, связано с низким уровнем продукции MCP-1 в регенерирующей печени (Wyler et al., 2016).
В связи с накопившимися новыми данными была предпринята попытка модифицировать концепцию макрофагальной ниши. Авторы данного пересмотра предлагают уйти от представления, что каждый орган — это только одна макрофагальная ниша. С этим согласуются данные о наличии нескольких популяций макрофагов в печени, включая клетки Купфера, макрофаги капсулы печени, а также, вероятно, перитонеальные макрофаги (Wang and Kubes, 2016). Подобная ситуация описана и для других органов, в том числе существуют данные о гетерогенности популяции микроглии различных отделов ЦНС, а также легких (Böttcher et al., 2018; Chakarov et al., 2019). Особые типы популяций макрофагов выявлены в так называемых пограничных зонах, например уже упоминавшаяся популяция макрофагов капсулы печени, макрофаги, ассоциированные с желчными протоками, а также макрофаги в области протоков молочных желез (Dawson et al., 2020; Guilliams et al., 2022).
Другим дополнением в концепции макрофагальной ниши является новая характеристика — «длительность» пребывания в нише. Введение данной характеристики было призвано, видимо, объяснить противоречия в полученных данных, в соответствии с которыми одним авторам удается различить резидентные макрофаги и макрофаги, дифференцирующиеся из мигрировавших моноцитов, другим — нет (Beattie et al., 2016; Scott et al., 2016). В связи с тем что во многих органах в течение жизни популяция резидентных макрофагов постепенно замещается макрофагами костномозгового происхождения, в таких органах макрофаги гетерогенны не только по источникам происхождения, но и по длительности пребывания макрофагов в условиях данной ниши. Предполагается, что белок TIM(D)4 (TIM4) отражает длительность нахождения макрофага в условиях данной органной ниши, выполняет разнообразные функции, регулируя Т-клеточные иммунные реакции, а также является рецептором к фосфатидилсерину. В соответствии с данными Scott и соавт. (2016), после деплеции популяции клеток Купфера мигрировавшие в печень моноциты в течение нескольких дней приобретали фенотип резидентных макрофагов, но при этом в них практически отсутствовала экспрессия Timd4, для ее индукции потребовалось более 1 мес. Полученные данные согласуются с результатами исследования популяции макрофагов печени на модели неалкогольной болезни печени у мышей (Remmerie et al., 2020).