Глава 2. Развитие популяций резидентных макрофагов

В настоящее время достигнуты значительные успехи в расшифровке клеточных и молекулярных механизмов гемопоэза у млекопитающих. Несмотря на то что бóльшая часть работ выполнена на модельных лабораторных животных, в частности мышах, считается, что кроветворение является высококонсервативным процессом у млекопитающих (Bian et al., 2020).

В связи с такими выдающимися достижениями в гематологии появились новые данные и об онтогенезе макрофагов млекопитающих. Современные данные позволяют сделать вывод, что макрофаги млекопитающих развиваются как минимум из трех источников, которые соответствуют трем генерациям гемопоэтических стволовых клеток (Chazaud, 2014; Gomez Perdiguero et al., 2015; Perdiguero and Geissmann, 2016). Однако вклад каждой из этих генераций в состав окончательной популяции тканевых резидентных макрофагов, по мнению разных исследователей, различается (Ginhoux and Guilliams, 2016; Hoeffel et al., 2015; Soares-Da-Silva et al., 2021).

В 2010-х годах были определены три модели, описывающие развитие резидентных макрофагов у млекопитающих (рис. 2.1). Первая модель, предложенная Gomez Perdiguero и соавт. (2015), постулировала, что в стенке желточного мешка возникает несколько генераций кроветворных клеток (Chazaud, 2014; Gomez Perdiguero et al., 2015; Hoeffel et al., 2015; Hoeffel and Ginhoux, 2015; Perdiguero and Geissmann, 2016). Первая порция кроветворных клеток — клетки, принадлежащие к так называемому «примитивному» гемопоэзу. По мнению этой группы исследователей, первые прогениторные клетки отличаются происхождением от гемогенного эндотелия и обладают ограниченными дифференцировочными потенциями: способны давать только макрофаги и эритроциты. В клетках данной генерации отсутствует экспрессия транскрипционных факторов Runx-1 и c-Myb. На смену ему приходит про-дефинитивный гемопоэз, который характеризуется появлением в стенке желточного мешка эритромиелоидных клеток-предшественников, дифференцировка которых в направлении макрофагов не зависит от экспрессии транскрипционного фактора c-Myb (Canu and Ruhrberg, 2021). В соответствии с взглядом Gomez Perdiguero и соавт., именно из этой порции ЭМП развиваются тканевые макрофаги, включая микроглию, клетки Купфера, Лангерганса и др. (Gomez Perdiguero et al., 2015; Perdiguero and Geissmann, 2016). Следующая порция кроветворных прогениторных клеток развивается из мезенхимы аорто-гонадо-мезонефральной области зародыша и относится к дефинитивному гемопоэзу, дифференцировка моноцитов и макрофагов из данных клеток уже зависит от активности c-Myb. Из данной генерации прогениторных клеток в конечном итоге формируются стволовые кроветворные клетки красного костного мозга, а значит, и моноциты крови, развивающиеся из них макрофаги дермы кожи и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также соответствующие популяции макрофагов других органов (Soares-Da-Silva et al., 2021).

Рис. 2.1. Модели развития популяций резидентных макрофагов млекопитающих (Ginhoux and Guilliams, 2016): СКК — стволовые кровяные клетки; ПП — печень плода; ЭМП — эритромиелоидные предшественники; Е7.5, Е8.5, Е10.5, Е12.5, Е14.5, Е18.5 — 7,5-, 8,5-, 10,5-, 12,5-, 14,5-, 18,5-е сутки пренатального развития мыши соответственно

Вторая модель, описывающая развитие резидентных макрофагов, была сформулирована в работах Hoeffel и Ginhoux (2015). В целом данная модель сходна с предыдущей, различия касаются только роли первой порции кроветворных эритромиелоидных клеток, относящихся к примитивному гемопоэзу. Авторы считают, что из данной порции клеток формируется микроглия, при этом при ее созревании отсутствует моноцитарная стадия. Вероятно, первая порция эритромиелоидных клеток может давать начало ограниченному числу резидентных макрофагов (помимо микроглии), однако все они практически полностью замещаются макрофагами из следующей генерации прогениторных клеток. Вторая порция эритромиелоидных клеток желточного мешка заселяет печень, где начинают созревать фетальные моноциты, которые дают начало всем популяциям резидентных макрофагов (за исключением микроглии) (Hoeffel et al., 2015; Hoeffel and Ginhoux, 2018).

Третья модель наиболее отличается от описанных двух. Авторы данной концепции согласны, что микроглия и частично клетки Лангерганса эпидермиса развиваются из кроветворных предшественников стенки желточного мешка, однако все остальные популяции резидентных макрофагов формируются из кроветворных клеток, возникших в аорто-гонадо-мезонефральной области зародыша, которые заселяют красный костный мозг и дают начало дефинитивному гемо­поэ­зу (Sheng et al., 2015).

Стоит отметить, что у всех трех моделей есть сходные черты. Все они подчеркивают, что резидентные макрофаги возникли из предшественников в пренатальном периоде и далее в норме являются самоподдерживающимися популяциями, которые не зависят от костномозгового кроветворения, за некоторыми известными исключениями: макрофаги дермы и слизистых оболочек пищеварительного тракта (Chazaud, 2014). Различия во взглядах заключаются в оценке роли той или иной популяции крове­творных клеток в формировании органных макрофагов.

С чем связаны различия в получаемых данных? Разные коллективы исследователей для отслеживания судьбы тех или иных гемопоэтических прогениторных клеток использовали разные маркерные белки (Tie2, Runx1 или c-kit соответственно), при этом сложность в оценке получаемых данных заключается в том, что появление разных порций кроветворных клеток четко не разделено по времени. Разные популяции кроветворных клеток часто сосуществуют в одном и том же органе, например в печени.

Далее мы попытались объединить взгляды двух основных групп исследователей онтогенеза макрофагов в одном описании. Вне зависимости от противоречий между исследовательскими группами первым органом кроветворения у млекопитающих традиционно считают желточный мешок. У мышей прогениторные клетки «примитивного гемопоэза» появляются на 7,5-е сутки пренатального развития, с 8,5-х суток появляются ЭМП (Csf1r⁺Kit⁺CD45^lowAA4.1⁺), которые, помимо эритроцитов и макрофагов, могут дифференцироваться в различные виды гранулоцитов (Soares-Da-Silva et al., 2021).