Введение

Макрофаги относятся к системе мононуклеарных фагоцитов. Первый системный взгляд на роль микро- и макрофагов в иммунитете человека был сформулирован И.И. Мечниковым. Более или менее современное представление об моноцитарно-макрофагальной системе сложилось в 1970-х годах в работах профессора Ральфа ван Фюрта. Суть выдвинутой им концепции заключалась в том, что в красном костном мозге постоянно формируются моноциты, которые через кровоток мигрируют в органы, где дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки, возмещающие потери соответствующих популяций вследствие клеточной гибели. Такое представление было подтверждено исследованиями самого ван Фюрта и других авторов. Однако постепенно стали накапливаться данные, которые противоречили классической формулировке. Можно назвать как минимум три группы таких фактов.

Илья Ильич Мечников (1845–1916)

Ральф ван Фюрт (1929–2018)

Во-первых, было установлено, что самые многочисленные популяции органных макрофагов, микроглия ЦНС и клетки Купфера печени практически не зависят от костномозгового кроветворения, а источником их происхождения являются эритромиелоидные предшественники (ЭМП) стенки желточного мешка. Самый большой сюрприз исследователям преподнесла микроглия, в диффероне которой отсутствует стадия моноцита.

Во-вторых, в ходе исследований моноцитов крови было установлено, что это гетерогенная популяция, состоящая из двух или даже трех субпопуляций. В настоящее время принято выделять субпопуляции классических, неклассических и иногда промежуточных моноцитов. У разных млекопитающих это разделение основывается на разных антигенах. Так, у человека — на основе маркеров CD14 и CD16, у крысы — CD43 (лейко­сиалин) (hi и low), мышей — Ly6C (hi и low). Показано, что неклассические моноциты в условиях нормы не мигрируют из сосудов, а регулируют гомеостаз эндотелия, при появлении в тканях очага воспаления мигрируют туда, но не дифференцируются в макрофаги, что также противоречит взглядам ван Фюрта. Предшественниками макрофагов являются именно классические моноциты. В этой связи сразу хотим обратить внимание на один из аспектов моноцитопоэза у лабораторных грызунов. Вероятно, у мышей и крыс в постнатальном периоде унипотентная колониеобразующая клетка-предшественник моноцитов локализуется не только в красном костном мозге, но и в селезенке. Кроме того, даже образовавшиеся в красном костном мозге классические моноциты не просто поступают в кровеносное русло и циркулируют там некоторое время перед миграцией в ткани. Этому предшествует, как показано на мышах, их депонирование в селезенке, откуда моноциты снова рециркулируют и мигрируют, например, в очаг воспаления по мере необходимости. Таким образом, когда авторы статей указывают, что в очаг повреждения мигрируют моноциты/макрофаги костномозгового происхождения, нельзя исключить, что мигрируют как классические моноциты кровеносного русла, образовавшиеся непосредственно в красном костном мозге, так и моноциты, депонированные на промежуточном этапе в селезенке, а также изначально образовавшиеся в селезенке. Вероятно, существует некая специфичность процесса, для которого рекрутируются моноциты. Так, в репарации повреждений миокарда и головного мозга принимают участие моноциты, депонированные в селезенке, а при росте опухоли в нее мигрируют моноциты, образованные в красном костном мозге, которые не депонировались в селезенке. С точки зрения эмбрионального источника развития моноциты, образованные в красном костном мозге и селезенке мышей, сходны: все они являются производными третьей генерации кроветворных клеток, образовавшиеся из мезенхимы аорто-гонадо-мезонефральной области.

В-третьих, в представленную систему мононуклеарных фагоцитов не укладывались факты, полученные при изучении развития дендритных клеток. Разные исследователи по-разному определяют ключевое понятие «антиген-презентирующая клетка», отсюда возникают сложности в разграничении между понятиями «дендритная клетка» и «макро­фаг». Сложность в определении этих понятий также связана с тем, что практически отсутствуют специфические маркеры для каждого из указанных типов клеток, кроме того, процесс их дифференцировки зависит от сходных факторов роста. В самом крайнем своем проявлении новая точка зрения относительно системы мононуклеарных фагоцитов заключается в выделении как особого клеточного типа классических дендритных клеток и изъятия их из этой системы, так как классические дендритные клетки не имеют общих предшественников с моноцитами и макрофагами. Однако этому противоречат результаты других исследований, указывающих на то, что даже популяция классических дендритных клеток гетерогенна и у большого числа классических дендритных клеток может быть общий предшественник с моноцитами. В соответствии с другим взглядом все макрофаги могут выполнять роль антиген-презентирую­щих клеток. Особенно в условиях воспаления при миграции в ткани моноциты способны дифференцироваться в дендритоподобные клетки (monocyte-derived DCs или dendritic cell-like).

Вся огромная совокупность новых фактов поставила перед исследователями ряд вопросов, ответы на которые позволили бы модифицировать представление о системе мононуклеарных фагоцитов. Прежде всего необходимо понять, почему в тканях сохраняются макрофаги, развивающиеся из самых ранних гемопоэтических клеток стенки желточного мешка, которые соседствуют с макрофагами костномозгового происхождения на протяжении всей жизни организма. При этом даже после гибели резидентных макрофагов при повреждении органа их популяция восстанавливается за счет пролиферации, а не восполняется мигрирующими моноцитами. До настоящего времени во многом непонятно, в чем разница функций макрофагов из разных источников развития. Другим важным вопросом, требующим более глубокого исследования, является установление функции разных субпопуляций моноцитов в норме и патологических состояниях, а также вопрос об онтогенетических взаимоотношениях моноцитарно-макрофагального дифферона с дендритными клетками.

В нашей книге так или иначе будут рассмотрены указанные проблемы. Однако надо отметить, что основное наше внимание при написании книги было сосредоточено на динамике популяций разных резидентных макрофагов в онтогенезе. Большое число данных, имеющих теоретическое значение для разработки современной концепции моноцитарно-макрофагальной системы, было получено на примере популяции макрофагов печени и клеток Купфера, что нашло отражение в содержании соответствующих глав. В книге имеются главы, посвященные как общетеоретическим проблемам моноцитарно-макрофагальной системы, так и содержащие сведения о популяциях макрофагов конкретных органов, суммированные в приложении 2.