Определение
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) — это не связанная с другими причинами диарея (не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более), развившаяся в связи с терапией антибактериальными препаратами. ААД может быть без признаков колита, с признаками колита, в виде ПМК.
C. difficile-ассоциированная инфекция — заболевание, развивающееся при нарушении кишечного микробиома с избыточной колонизацией Clostridium difficile, токсины которой вызывают воспаление и повреждение преимущественно толстой кишки.
ПМК — колит, как правило, вызванный токсигенной Clostridium difficile, характерным признаком которого служат фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки.
Эпидемиология
До начала применения антибактериальных препаратов в мире в год регистрировали до 3–4 случаев ПМК — самой опасной формы ААД, а диагноз устанавливали только при аутопсии. За последние 10 лет заболеваемость ААД увеличилась в 2 раза, а смертность от этой причины — в 3 раза. Использование антибиотиков увеличивает риск ААД как минимум в 8–10 раз в 1-й месяц и в 3 раза в последующие 2 мес. [198]. Внебольничная Clostridium difficile также привлекла большое внимание в последнее десятилетие [199]. Заслуживают внимания данные о том, что почти 40% всех случаев Clostridium difficile связаны с передачей внутри сообщества [198]. Внебольничная Clostridium difficile поражает более молодое население и тех, кто не подвергался воздействию антибиотиков. У таких пациентов имеется более низкий риск инфекций Clostridium difficile [198]. Определенную роль в увеличении количества больных ААД, в том числе ПМК, сыграло нерациональное широкое использование антибиотиков в период пандемии коронавирусной инфекции SARS-COV-2.
По данным опросов пациентов, диарея после лечения антибиотиками возникает примерно в 37% случаев. Но официально зарегистрированных случаев ААД намного меньше: после применения ампициллина — 5–10% случаев, амоксициллина клавуланата — 10–25%, цефиксима — до 15–25%, фторхинолонов, тетрациклинов, макролидов — 2–5% случаев. Это связано с тем, что часто пациенты не придают значения легкой или умеренной по тяжести диарее, возникшей после приема антибиотиков.
В популяции детей ААД встречается в 5–40% случаев после применения антибиотиков.
Примерно 25% всех случаев ААД и 95% случаев ПМК вызваны инфекцией Clostridium difficile, получившей широкое распространение в популяции. Именно на Clostridium difficile приходится более 60% всех случаев диареи, связанной с оказанием медицинской помощи.
Среди здорового населения распространено носительство токсигенных штаммов Clostridium difficile, вызывающих самые тяжелые формы ПМК. Доля носителей составляет до 15% здоровых взрослых, 84% новорожденных, 57% пожилых людей в домах престарелых. Несмотря на высокую частоту носительства Clostridium difficile у новорожденных, наличие токсигенных штаммов у них не приводит к диарее, что объясняется отсутствием у этой группы пациентов высокоаффинных рецепторов к токсину А. У людей пожилого возраста риск развития C. difficile-инфекции примерно в 20 раз выше, чем у людей молодого и зрелого возраста.
Этиология и патогенез
Открытие и производство антибактериальных препаратов в XX столетии позволило спасти миллионы человеческих жизней, но оказалось небезопасным методом лечения. Антибиотикотерапия является причиной нарушения микробного пейзажа кишечника и появления диареи. Развитие ААД какое-то время связывали исключительно с золотистым стафилококком, но в 70–80-х гг. XX в. было показано, что большинство случаев АДД вызвано анаэробным микроорганизмом Clostridium difficile. Еще до начала эры антибиотиков, в 1935 г., Hall I. и O'Toole E. впервые выделили из фекалий здоровых новорожденных и описали этот микроорганизм. В 1970 г. Bartlett J. связал наличие этого возбудителя с возникновением колита, развившегося после применения клиндамицина. Изначально микроорганизм был назван Bacillus difficilis на основании морфологии и трудности культивирования. В 1978 г. он был идентифицирован как этиологический фактор антибиотикоассоциированного ПМК. В современном мире широкое, часто бесконтрольное использование антибиотиков стало повседневным явлением, что повлекло за собой рост числа случаев ААД, в том числе вызванной Clostridium difficile.
Способ введения антибиотика в организм не влияет на вероятность развития ААД. Повышают вероятность ААД длительность применения антибиотиков, повторные курсы лечения антибиотиками, комбинация нескольких антибиотиков, использование антибиотиков, выводящихся с желчью.
Выделяют следующие причины развития ААД:
- токсическое влияние антибиотика на кишечную стенку;
- подавление симбионтной микрофлоры;
- рост условно-патогенной микрофлоры.
ААД может иметь инфекционную (20%) или неинфекционную (80%) природу. В 70% случаев выделить возбудителей из испражнений больных ААД не удается, что дает основание полагать, что в большинстве случаев в основе ААД лежат гиперосмолярные механизмы, связанные с нарушением катаболизма углеводов индигенной микрофлоры кишечника.
К неифекционным причинам развития ААД можно отнести аллергические, токсические и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков.
Прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника некоторых антибиотиков (например, неомицина, канамицина, тетрациклинов) вызывает мальабсорбцию и диарею. Стимуляция мотилиновых рецепторов ЖКТ, характерная для эритромицина и других 14-членных макролидов, приводит к увеличению скорости желудочной эвакуации и времени транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки. Клавулановая кислота стимулирует перистальтику тонкого кишечника. β-Лактамные антибиотики (преимущественно цефалоспорины) могут также стимулировать моторику кишечника за счет воздействия на постсинаптические рецепторы γ-аминомасляной кислоты в мезентеральных сплетениях.