С.В. Бойчук, О.К. Поздеев
Представляется логичным предположение о том, что закономерности развития иммунного ответа на инвазии гельминтов не должны отличаться от таковых, наблюдаемых при бактериальных и вирусных инфекциях. С другой стороны, сложность жизненных циклов гельминтов, включающих несколько стадий их развития, сопровождающихся тропизмом к определенным органам и тканям (как у личинок, так и взрослых особей), а также самый разнообразный репертуар антигенов затрудняют систематизацию знаний об общих механизмах иммунологических реакций в ответ на глистную инвазию. Все же с точки зрения развития защитных реакций можно заключить, что для гельминтов, пусть даже столь разнообразных по строению, поведению и жизненным циклам, характерна одна общая особенность — они представляют слишком большие объекты для поглощения профессиональными фагоцитами, составляющими первую линию обороны. В то же время они восприимчивы к ряду эффекторных механизмов, качественно или количественно отличных от таковых при прочих инфекциях либо направленных против нормальных или трансформированных клеток хозяина. К примеру, различные типы цитотоксических лимфоцитов практически неактивны в отношении гельминтов, а наибольшая защитная роль при многих гельминтозах отводится IgE-опосредованным реакциям и ЭФ.
ЭФ представляют терминально дифференцированные гранулоциты, преимущественно дислоцированные в слизистых оболочках, и составляют важнейшее звено защиты хозяина при глистных инвазиях. Их предшественниками являются CD34+ клетки костного мозга, экспрессирующие ИЛ-5Rα. Покинув костный мозг, они циркулируют в периферической крови в течение 3–8 ч, после чего перераспределяются в ткани, где начинают выделять ферменты, обладающие высокой протеолитической активностью. Принимая во внимание тот факт, что жизненные циклы некоторых возбудителей (например, аскаридоз, трихинеллез, филяриозы и др.) подразумевают процессы миграции их личинок, становится очевидным, что именно эозинофилия может являться одним из факторов, участвующим в уничтожении преимущественно личиночных форм вышеуказанных видов паразитов. Напротив, их активность существенно ниже, если гельминты обитают в просвете кишечника (например, ленточные черви) или внутри цист (эхинококк). После хемотаксиса ЭФ в ткани происходит их последующая активация за счет взаимодействия с белками матрикса соединительной ткани, такими как фибронектин и ламинин, а затем цитокинами, среди которых следует выделить ИЛ-3 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, а также некоторые хемокины (эотаксины, галектины), повышение концентрации которых часто наблюдают при глистных инвазиях. При этом ЭФ дополнительно активируют различные воспалительные стимулы, способные вносить вклад в патогенез воспалительных реакций, опосредованных ими. Кроме того, сами гельминты секретируют галектиноподобные хемоаттарктанты, специфичные для ЭФ. Подвергшиеся этим воздействиям ЭФ высвобождают активные формы кислорода, генерированные никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазами, а также производные оксида азота, цианидов и галогенов. Это приводит к развитию мощнейшего окислительного стресса, вызывающего гибель клеток тканей личинок посредством запуска программированной клеточной гибели (апоптоза) или некроза. Кроме того, образование вышеуказанных продуктов также непосредственно стимулируют цистеиновые протеазы самих гельминтов. Дегрануляция ЭФ также приводит к высвобождению коллагеназы, эластазы и гиалуронидазы, повреждающих соединительные ткани гельминтов.
Важно подчеркнуть, что активированные ЭФ также секретируют целый комплекс гранулярных белков, к которым относят основной щелочной белок MBP (от англ. Major Basic Protein), эозинофильный катионный белок ECP (от англ. Eosinophil Cationic Protein), эозинофильная пероксидаза EPO (от англ. Eosinophil Peroxidase) и нейротоксин EDN (от англ. Eosinophil Derived Neurotoxin), оказывающих цитолитическое действие на личинки гельминтов. Основной щелочной белок и эозинофильный катионный белок встраиваются в мембраны клеток, нарушая их целостность. Следует отметить, что гранулярные белки, особенно основной щелочной белок, эозинофильный катионный белок и эозинофильная пероксидаза токсичны не только для клеток паразитов, но также оказывают дисрегуляторное действие на клетки хозяина. Так, провоспалительный цитокин MCP обладает способностью подавлять пролиферацию T-клеток и продукцию антител, а основной щелочной белок вызывает дегрануляцию базофилов и тучных клеток, внося тем самым существенный вклад в характер течения воспалительного ответа при глистных инвазиях. Кроме того, ЭФ продуцируют эйкозаноиды, основным из которых является лейкотриен С4, быстро конвертирующийся во внеклеточной среде в лейкотриены D4 и Е4. Помимо стимуляции воспалительного ответа, они способствуют сужению бронхов, повышают чувствительность дыхательных путей, проницаемость сосудов и секрецию слизи в респираторном тракте пациентов с бронхиальной астмой.
Кроме описанных выше периферических эффекторных функций, ЭФ способны модулировать характер иммунного ответа посредством высвобождения различных цитокинов, хемокинов и факторов роста.
Спектр цитокинов включает ИЛ-1α, ИЛ-2–6, ИЛ-9, ИЛ-11–13, ИЛ-16, ИЛ-17, ИФН γ, TNF α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Интересно, что два провоспалительных цитокина, высвобождаемых ЭФ (ИЛ-12 и ИФН γ), подавляют Th2-опосредованный иммунный ответ, индуцированный аллергенами. Разнообразные хемокины включают: пептид эпителиальных клеток, активирующий нейтрофилы (ENA-78), эотаксины, ИЛ-8, ИФН γ-индуцибельный белок (IP-10), ИФН γ-индуцибельный хемоаттрактант Т-клеток (I-TAC), макрофагальный белок воспаления α (MIP α), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) и др. При этом некоторые из них, например, ИЛ-2, ИЛ-4–6, эотаксины, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, хранятся в качестве предварительно синтезированных медиаторов в эозинофильных кристаллических гранулах.